Les mystères de la recherche

Du scorbut à la chirurgie sans cicatrice, cet article explique les méthodes scientifiques que les chercheurs ont développées pour faire avancer nos connaissances médicales et examine quelques-uns des obstacles en cours de route.

La première décennie du 21^e siècle est passée et en règle générale le monde n’était pas fâché de mettre une croix dessus. La revue Time a surnommé 2000-2009 « la pire décennie de tous ». Il est difficile de contredire cette déclaration¹ si l’on pense à la menace constante de terrorisme, des ouragans désastreux, un tsunami dévastateur et une récession paralysante qui ont dominé les nouvelles et la conscience du public au cours des dix dernières années. Cependant, au cours de ces mêmes années nous avons également été témoins de progrès foudroyants en médecine. Le code génétique humain a été entièrement caractérisé. La prévention, la sensibilisation du public et des thérapies nouvelles ont fait baisser le taux de mortalité à la suite d’une crise cardiaque ou d’un accident vasculaire cérébral de 40 % par rapport à la fin des années 1990. Le plus impressionnant de tous ces progrès est peut-être la recherche sur les cellules souches. Les biologistes peuvent maintenant transformer des cellules de la peau ordinaires en n’importe quel tissu du corps – et pourront peut-être créer un être humain complet un jour.² Comment avons-nous acquis les connaissances et la technologie nécessaires pour manipuler la nature de façon aussi spectaculaire? La réponse est une méthode scientifique solide – le principal moyen d’extraire une vérité mesurable de l’ordre complexe et du chaos absolu du monde qui nous entoure. Prenons quelques minutes pour explorer ce que cette méthode a apporté et ce qu’elle apportera bientôt aux personnes souffrant d’une maladie gastro-intestinale.

Que font les chercheurs cliniciens à part parler surtout en Latin et en statistiques?

Il n’y a pas une seule personne responsable de la méthode scientifique; elle est le résultat de plus d’un millénium de pensée collective. Aristote (384-322 av. J.-C.) a sans doute été le premier à définir le processus de l’induction et de la déduction. Pour pratiquer le raisonnement inductif, il faut d’abord observer les faits, en déceler une tendance, puis formuler une hypothèse pour expliquer les observations. Le raisonnement déductif est son complément; il progresse de la conception d’une théorie à la formulation d’une hypothèse, puis à la mise à l’épreuve des deux au moyen d’expériences. C’est par induction et déduction que les théories sont créées.

Une hypothèse est plus qu’une simple conjecture sur les résultats qui découleront d’une expérience; une bonne hypothèse devrait s’exprimer en termes simples, conformes à des faits courants et être vraisemblable. Plus important encore, elle peut être testée, puis confirmée ou infirmée. Un scientifique arabe nommé Abū ‘Alī al-Hasan ibn al-Hasan ibn al-Haytham (965-1039) a vraisemblablement été le premier à souligner l’importance de confirmer une hypothèse en effectuant des expériences quantitatives pour mesurer soigneusement les données. L’hypothèse moderne est attribuable à trois autres architectes très distingués : Galileo (1564-1642), Sir Isaac Newton (1642-1727), et le philosophe écossais, David Hume (1711-1776).

Deux autres concepts aident la méthode scientifique à faire avancer le savoir humain. Le premier est le rasoir d’Occam – le principe selon lequel l’explication ou l’hypothèse la plus simple est généralement la meilleure. Ce n’est pas une règle coulée dans le béton; il s’agit plutôt d’un principe visant l’élaboration de modèles théoriques qui sont plus faciles à vérifier. Si les théories et les hypothèses simples sont infirmées, alors nous passons à des théories et à des hypothèses plus complexes, qui sont plus difficiles à vérifier. Le second concept vient du philosophe, Karl Popper, qui a articulé une vérité fondamentale au sujet des théories scientifiques, en ce qu’aucune preuve positive ne peut prouver une théorie de façon probante. Toutefois, un seul élément de preuve suffit pour la réfuter. Comme l’a dit Einstein, « aucune expérience ne pourra jamais prouver que j’ai raison, mais une seule expérience peut prouver que j’ai tort. » ^{3, 4, 5}

Nous connaissons tous le dicton selon lequel la variété est l’épice de la vie. Eh bien, les organismes vivants incarnent l’essence même de la variété – la même maladie peut se présenter très différemment chez différents individus. Pour des raisons que les scientifiques ne comprennent toujours pas, une maladie peut même agir différemment d’une fois à l’autre chez le même patient. Comment pouvons-nous prouver l’hypothèse que la thérapie entraîne une amélioration clinique? La santé des patients pourrait-elle s’être améliorée tout simplement en raison du passage du temps? Les bienfaits d’un traitement pourraient-ils être le résultat de l’espoir que nourrit le patient de connaître un résultat positif, ce qui est le phénomène psychologique connu sous le nom d’effet placébo? Des essais contrôlés aident à résoudre ces problèmes.

Pourquoi les chercheurs ont-ils du mal à interagir avec les autres?

Les contrôles expérimentaux permettent de vérifier une variable définie, appelée la variable dépendante, qui représente habituellement l’amélioration clinique dans les essais médicaux. La variable dépendante change en fonction de la manipulation par l’expérimentateur d’une seule variable, la variable indépendante (très souvent un médicament administré à une personne qui participe à l’essai). Le premier essai clinique consigné par écrit remonte au 18^e siècle quand James Lind, un médecin de la marine royale, a étudié des patients souffrant du scorbut et a avancé l’hypothèse que la maladie était due à une carence alimentaire. Il a divisé 12 marins scorbutiques en six groupes de deux. Le cinquième groupe mangeait des citrons et des oranges, alors que les autres groupes mangeaient des aliments que nous savons aujourd’hui inefficaces pour le traitement du scorbut.

Après seulement six jours d’une diète comprenant des agrumes, les deux marins du groupe 5 étaient assez bien pour reprendre leurs tâches normales, en plus de prendre soin de leurs camarades de bord souffrant toujours du scorbut. Lind a essayé de contrôler son expérience, en ce sens que tous les marins avaient le scorbut au début de l’essai et que tous suivaient le même régime alimentaire. Cependant, ils ont tous reçu des traitements alimentaires différents. Si tous les traitements avaient été efficaces, Lind n’aurait pas su si la maladie s’était améliorée en raison du temps, de la thérapie ou de l’effet placébo. Il croyait à l’époque que tous les traitements seraient efficaces. Un essai bien contrôlé aurait inclus un groupe recevant un traitement placébo, c’est-à-dire quelque chose n’ayant aucune valeur thérapeutique et qui ne pouvait se distinguer du traitement réel. Lind aurait pu ensuite comparer l’efficacité du traitement placébo chez le groupe témoin aux autres groupes. Heureusement pour Lind, et malheureusement pour la plupart des marins, tous les traitements autres que les agrumes étaient inefficaces et ont servi de contrôles.⁶

Il y a encore une marge d’erreur possible dans cette expérience. Si, par exemple, Lind avait été propriétaire d’une grande plantation d’agrumes? Il aurait alors eu directement intérêt à ce que le groupe mangeant des agrumes se porte mieux. Il aurait pu avoir mis les patients scorbutiques les plus en santé dans ce groupe, ou les avoir jugés plus en santé qu’ils ne l’étaient vraiment après le traitement. Deux stratégies tiennent compte de cette possibilité de biais dans les essais cliniques modernes. De nos jours, les chercheurs répartissent les patients de façon aléatoire entre le groupe expérimental et le groupe témoin afin que les deux groupes soient similaires dès le début, avant de commencer à modifier les variables indépendantes du traitement placébo et du traitement réel. En outre, les meilleurs essais de qualité sont les essais à double insu, ce qui signifie que ni la personne qui fait enquête ni les participants ne savent quel groupe bénéficie de la thérapie réelle avant que l’essai soit terminé et les données recueillies.

Voilà donc un aperçu de certains des principaux piliers de la méthode scientifique médicale et de leurs champions tout au long de l’histoire. Nous savons maintenant que la méthode est le processus de raisonnement inductif et déductif pour formuler des théories efficaces qui peuvent être testées au moyen d’expériences et, surtout, infirmées. Vous vous demandez peut-être en quoi tout cela vous concerne quand vous attendez au bureau du gastroentérologue et songez à prendre part à un essai clinique ou quand vous vous demandez s’il existera un jour un meilleur traitement pour votre maladie.

La plupart des essais cliniques portant sur de nouvelles thérapies comportent un groupe placébo formé de patients choisis au hasard; ni le chercheur ni les participants ne savent si c’est le traitement actif qui est administré. Un participant plein d’espoir pourrait être déçu en apprenant que l’essai n’a pas aidé sa maladie du tout parce qu’il se trouvait dans le groupe témoin. Soyez assuré qu’il ne s’agit pas de sadisme médical; cette façon de procéder est cruciale pour tester des hypothèses sans erreur. L’histoire de la médecine regorge de composés mal testés (certains étant nuisibles) n’offrant aucune efficacité réelle pour les patients; les essais contrôlés et randomisés à double insu les auraient éliminés avant qu’ils ne soient mis en marché.

Un essai clinique impliquant l’utilisation d’une première formulation liquide d’un antibiotique sulfamidé, l’élixir sulfanilamide, en est un exemple. L’antibiotique était efficace; cependant, l’élixir contenait 72 % de diéthylèneglycol, un composé chimique ressemblant de très près à un produit antigel. Malheureusement, 30 % des 105 participants à l’essai clinique qui ont pris ce médicament sont décédés par suite d’une insuffisance rénale due à un empoisonnement au diéthylèneglycol.⁷ L’Hydergine® (mésylate d’ergoloïde) en est un autre exemple. Il était le seul médicament approuvé par la FDA (Food and Drug Administration) pour le traitement de la maladie d’Alzheimer durant les années 1980 et au début des années 1990. Toutefois, la preuve à l’appui de son efficacité était pour le moins boiteuse. Par ailleurs, très peu des essais cliniques effectués pour tester ce médicament avaient recours à des tests bien standardisés pour mesurer l’amélioration des symptômes dans la maladie d’Alzheimer. Un essai randomisé contrôlé par placebo comptant 80 patients a en fait démontré que le groupe témoin avait obtenu de meilleurs résultats que le groupe ayant pris le médicament Hydergine® à la fois au niveau du rendement intellectuel et comportemental. En 2006, un examen systématique de toutes les données sur l’Hydergine® a permis de conclure que l’efficacité du médicament était minime, et peut-être même inexistante.^{8, 9} Pour comprendre le processus laborieux d’élaboration et d’approbation de nouvelles thérapies, il faut faire une autre brève incursion dans le passé.

Le D^r Frankenstein n’était peut-être pas si méchant que ça…

Les progrès dans le domaine de la médecine ont démontré la puissance de la méthode scientifique, mais, comme dans le cas de tous les outils puissants, on peut en abuser, et ce, avec des résultats désastreux. Tel était le cas en Allemagne nazie où des expériences horribles ayant très peu de fondement scientifique ont été menées de force sur des personnes. Il s’agissait d’actes effroyables comme infliger des blessures mutilantes ou immerger des personnes dans l’eau froide jusqu’à ce que mort s’ensuive. La grande majorité de ces personnes sont mortes. Le procès de Nuremberg a mis ces atrocités en lumière et a établi les principes de base du traitement éthique des participants à des essais cliniques. Cependant, les tragédies ne se sont pas arrêtées là. En juin 1966, Henry K. Beecher a décrit 22 essais douteux sur le plan éthique menés aux États-Unis. Ces essais comprenaient l’injection de cellules cancéreuses actives chez des patients séniles et du virus de l’hépatite chez des personnes ayant une déficience intellectuelle. La plus notoire est peut-être l’étude de Tuskegee sur la syphilis qui s’est poursuivie jusqu’en 1970; dans cette étude, des patients afro-américains se sont vus refuser le traitement de cette maladie avec l’usage de la pénicilline, qui était pourtant disponible depuis les années 1950, afin que des chercheurs puissent étudier l’évolution de la maladie si elle n’était pas traitée.¹⁰ Pour finalement éliminer ces mauvais traitements et protéger les participants aux recherches, une loi et des lignes directrices rigoureuses ont été introduites dans la plupart des pays. Les principes de base sont les suivants :

• Une commission de l’éthique doit approuver tous les essais cliniques. Les membres de la commission ne doivent pas être associés aux chercheurs.
• Les participants doivent donner leur consentement en toute connaissance de cause, c’est-à-dire qu’ils doivent comprendre les risques et les avantages de l’essai.
• L’essai doit comporter un rapport risques-avantages acceptable, en ce sens qu’il doit théoriquement être plus bénéfique que nuisible.
• L’essai doit avoir une valeur scientifique, en ce sens qu’il doit donner lieu à des connaissances utiles (en utilisant les méthodes décrites ci-dessus). Le terme technique s’appelle « bouleversement de l’équilibre clinique » (upsetting equipoise).
• L’essai doit être décrit clairement dans un document que l’on appelle un protocole.

Pour la protection des personnes participant à l’essai clinique d’un médicament, les fabricants doivent effectuer des essais cliniques en trois phases avant qu’un médicament puisse être approuvé par un organisme de réglementation national. Ces phases, ainsi que les principes éthiques qu’elles essaient de sauvegarder, sont décrites dans le tableau ci-dessous.¹¹ Bien que de multiples phases soient nécessaires sur le plan éthique, ces phases augmentent sensiblement le temps requis pour l’approbation d’un traitement par un organisme de réglementation – ce qui explique le long cheminement pour qu’un médicament potentiel se rende au bloc d’ordonnances.

Alors, qu’a fait la science pour moi récemment?

Maintenant que nous avons une connaissance fondamentale de la méthode scientifique en médecine, nous pouvons apprécier les améliorations qu’elle a opérées dans la vie des patients souffrant de maladies liées à la gastroentérologie. Une des percées dans le traitement de la maladie inflammatoire de l’intestin est l’usage d’anticorps anti-FNT, au moment de l’introduction du médicament infliximab. Un anticorps est une protéine (une machine moléculaire composée de nombreux éléments constitutifs chimiques de base) qui se lie fermement aux agents infectieux et aide à les éliminer. Un anticorps anti-FNT en est un qui a été manipulé pour se lier fermement au FNT (facteur de nécrose tumorale), une hormone qui est associée à de nombreuses fonctions immunitaires. L’élimination de l’excès de FNT fait opposition à l’activation inadaptée du système immunitaire qui est à l’origine de la maladie inflammatoire de l’intestin.

La plupart des médicaments sont de petites molécules dont la fabrication est relativement facile. Cependant, un anticorps est une grosse molécule fabriquée par des cellules vivantes et modifiée par d’autres protéines. Alors comment les fabricants produisent-ils ce traitement? Le diagramme ci-dessous (Figure 1) illustre le processus complexe,¹² dont l’élaboration a exigé la collaboration scientifique de diverses disciplines pendant de nombreuses années.

Une autre thérapie fascinante découlant de recherches scientifiques qui existe depuis des décennies est la procédure dite anastomose iléo-anale avec réservoir (AIA + R). Les patients qui souffrent du cancer du côlon ou d’une forme agressive de la maladie inflammatoire de l’intestin ont parfois besoin de faire retirer le gros intestin (colectomie). Dans le passé, une colectomie nécessitait une stomie, ou un trou dans l’abdomen pour envoyer les matières fécales dans un réservoir externe. Pour des raisons évidentes, un sac pour stomie dissimulée sous sa chemise qui est rempli de matières fécales est peu souhaitable. Pour éviter cela, des chirurgiens ont conçu une méthode pour replier sur elle-même la dernière partie de l’intestin grêle juste avant le point de raccordement au gros intestin (iléon) et l’attacher pour former une structure à diamètre plus grand appelée réservoir. Ce réservoir sert à imiter la fonction du côlon en absorbant l’eau des matières fécales et en les entreposant en attendant qu’elles soient éliminées sous une forme plus ferme. Les chirurgiens relient le réservoir à l’anus, permettant ainsi à la personne de contrôler le passage des selles de la façon normale sur le plan anatomique. Il s’agit évidemment d’une procédure chirurgicale complexe et différentes techniques ont été comparées au fil du temps, parfois au moyen d’essais contrôlés randomisés, afin d’établir la stratégie optimale pour maximiser les résultats pour les patients.¹³ Les anticorps anti-FNT, et surtout l’AIA + R, peuvent sérieusement améliorer la qualité de vie d’une personne.

La médecine de l’avenir : vous allez mettre ces instruments où?! Et vous allez faire quoi?!

Terminons notre discussion avec quelques progrès prometteurs qui pourraient devenir des pratiques courantes très prochainement.

Chercheurs robotiques : Deux robots, nommés Adam et Ève, sont capables de formuler des hypothèses et de réaliser des expériences indépendamment de l’être humain. Des techniques d‘intelligence artificielle permettent aux robots de faire de nouvelles recherches sur la génétique de la levure, et les robots ont fait des constatations qui avaient échappé aux humains. L’automatisation de la découverte pourrait un jour permettre d’identifier plus rapidement des candidats-médicaments.¹⁴

L’apprentissage machine pour faciliter le diagnostic médical : Les progrès au niveau de l’intelligence artificielle peuvent faciliter le diagnostic et prédire le pronostic avec une fiabilité accrue en examinant les résultats des tests en laboratoire et les symptômes. Imaginez la réduction des temps d’attente dans les salles d’urgence si les hôpitaux étaient dotés de programmes informatiques complexes fournissant des conseils précis aux médecins en fonction des symptômes et de simples tests en laboratoire. De tels programmes sont déjà utilisés dans certains hôpitaux pour analyser l’imagerie médicale. Ils peuvent « regarder » des endoscopies pour déceler la présence de polypes coliques (qui peuvent être précancéreux) qui pourraient échapper à l’œil humain. Des expériences ont également démontré que les programmes d’intelligence artificielle peuvent analyser la constitution génétique de patients ayant subi un traumatisme pour aider à prédire les résultats aussi bien sinon mieux que les méthodes actuelles.^{15, 16} Ces méthodes ne remplaceront probablement pas les cliniciens humains et elles ne sont certainement pas encore infaillibles. Il est probable, toutefois, qu’elles seront bientôt implantées et qu’elles contribueront à gagner du temps, à limiter les erreurs et à sauver des vies.

Et le dernier, mais non le moindre, la chirurgie endoscopique transluminale par orifice naturel (NOTES – Natural Orifice Transluminal Endoscopic Surgery) : Grâce à cette technique, des instruments chirurgicaux sont insérés dans un orifice existant (comme la bouche, le nez, l’anus ou le vagin), puis ils percent la paroi de la cavité, donnant ainsi accès à l’intérieur du corps. Le résultat – une chirurgie ne laissant aucune cicatrice sur la peau, des séjours plus courts à l’hôpital, des taux d’infection de plaie plus faibles (il n’y a aucune plaie externe), des anesthésies moins intenses et un rétablissement plus rapide. Les médecins s’attendent à ce que cette technique transforme radicalement la chirurgie. Jusqu’à présent, elle n’est qu’expérimentale, mais elle a été utilisée avec succès chez les animaux et chez un nombre très restreint de patients humains ayant eu besoin d’une greffe de rein ou de l’ablation de la vésicule biliaire.¹⁷

J’espère que vous avez trouvé ce bref exposé sur la recherche médicale et la gastroentérologie instructif et intéressant. À l’examen de cet article, je pense que nous devrions tous être optimistes. La science a fait des progrès énormes tant en termes de base de connaissances solide qu’en termes de sa compassion envers les personnes participant à des essais cliniques. Nous pouvons certainement espérer un nombre presque infini de nouvelles frontières.

Andrew Vargo, M.D.

Publié pour la première fois dans le bulletin Du coeur au ventre^MC numéro 173 – Automne 2009

1. Time magazine online. Serwer, A. The ’00s: Goodbye (at Last) to the Decade from Hell. Available at: http://www.time.com/time/nation/article/0,8599,1942834,00.html. Accessed Jan 18, 2010.
2. abcNEWS online. Peck, P. and Cox, L. The Top Ten Medical Advances of the Decade. Available at: http://abcnews.go.com/Health/Decade/genome-hormones-top-10-medical-advances-decade/story?id=9356853&page=1. Accessed Jan 18, 2010.
3. Wikipedia.com. Timeline of the history of the scientific method. Available at: http://en.wikipedia.org
/wiki/Timeline_of_the_history_of_scientific_method. Accessed Jan 18, 2010. 4. Wikipedia.com. History of the Scientific Method. Available at: http://en.wikipedia.org/wiki/History_of_the_scientific_method. Accessed Jan 18, 2010.
5. Famous quotes and authors online. Albert Einstein quotes and quotations. Available at http://www.famousquotesandauthors.com/authors/albert_einstein_quotes.html. Accessed Jan 18, 2010.
6. Brown, Stephen R. Scurvy: How a Surgeon, a Mariner, and a Gentleman Solved the Greatest Medical Mystery of the Age of Sail. New York, NY: St. Martin’s Press; 2003.
7. Wax, W Elixirs, Diluents, and the Passage of the 1938 Federal Food, Drug and Cosmetic Act. Ann Int Med 1995; 122: 456-461.
8. Thompson T. et. al. Lack of efficacy of hydergine in patients with Alzheimer’s disease NEJM 1990; 323:445-448.
9. Schneider L. Hydergine for dementia (Review); The Cochrane Library 2009; Issue 3: 1-56.
10. Brody, B. The Ethics of Biomedical Research; an International Perspective. New York, NY. Oxford University Press; 1998.
11. Health Canada online. ICH1 Guidance E6: Good Clinical Practice: Consolidated guideline. Available at: http://www.hc-sc.gc.ca/dhp-mps/prodpharma/applic-demande/guide-ld/ich/efficac/e6-eng.php#a2.0. Accessed Jan 18, 2010.
12. Knight DM, Trinh H, Le J, et al. Construction and initial characterization of a mouse-human anti-TNF antibody. Mol Immunol 1993; 30:1443-1453.
13. Tulchinsky H. et. al. Comprehensive Pouch Clinic Concept for Follow-Up of Patients After Ileal Pouch Anal Anastomosis: Report of 3 Years’ Experience in a Tertiary Referral Center. Inflamm Bowel Dis. 2008; 14: 1125-1132.
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15. Warren S. et. al. A Genomic Score Prognostic of Outcome in Trauma Patients. Mol Med. 2009; 15: 220-227.
16. Jerebko, AK. et. al. Computer-assisted detection of colonic polyps with CT colonography using neural networks and binary classification trees. Med Phys. 2003 Jan;30(1):52-60.
17. Pearl, J. and Ponsky J. Natural orifice transluminal endoscopic surgery: Past, present and future. J. Min. Access Surg. 2007; 3: 43-46.