Les biosimilaires – 2013
Dans l’article intitulé Comprendre la recherche qui a paru dans le numéro 184 du bulletin Du coeur au ventreMC, j’ai promis de m’étendre sur le sujet des produits biologiques ultérieurs (PBU). Il existe de nombreuses inquiétudes relativement aux PBU : leur efficacité, la sécurité des patients et les attentes en matière de réglementation. Toutefois, avant d’entamer le sujet des produits biologiques ultérieurs, jetons un coup d’œil aux produits biologiques innovateurs. Les questions entourant ce sujet sont complexes et je me suis donc permis de les condenser et de les simplifier dans le cadre de cet article.
Les Canadiens utilisent des produits biologiques depuis plus de deux cents ans, les premiers dès 1796, sous forme de vaccins rudimentaires contre la variole. Un autre médicament biologique important largement utilisé a été conçu au Canada en 1921 lorsque le Dr Frederick Banting et le Dr Charles Best ont extrait l’hormone insuline de cochons en vue de l’utiliser chez les humains dans le traitement du diabète, maladie qui jusqu’à ce jour avait toujours été mortelle.
J’ai personnellement connu le Dr Best à la fin des années 1960 puisqu’il était un visiteur fréquent dans notre demeure familiale en raison de la maladie de mon frère. Celui-ci, âgé de 15 mois, a échappé à la mort et a regagné sa santé à la suite de quelques injections initiales d’insuline. Le Dr Best bavardait avec les adultes et avec les enfants plus âgés tout en observant la vigueur croissante et les espiègleries de mon petit frère, en sachant que ses efforts directs (et ceux d’autres chercheurs) avaient aidé à sauver la vie de ce petit garçon. Sous le mentorat du Dr Best, j’ai parfaitement réussi un projet d’école intermédiaire portant sur l’insuline!
D’autres produits biologiques ciblés de pointe sont le sang et ses composantes, l’hormone de croissance humaine, l’interféron et les anticorps monoclonaux tels que Remicade® (infliximab) et Humira® (adalimumab). Ces derniers sont utilisés pour traiter la maladie de Crohn et la colite ulcéreuse par le mécanisme d’action d’inhibiteurs du facteur de nécrose tumorale alpha (anti-FNT-α). Pour certains des 233 000 Canadiens souffrant d’une maladie inflammatoire de l’intestin (MII), les enjeux entourant la sécurité et la disponibilité des produits biologiques et de ces nouveaux PBU seront tout aussi importants pour eux et leur famille que l’insuline l’a été à la survie de mon frère.
Les médicaments biologiques ne sont pas nouveaux, mais ils ont évolué en des médicaments très complexes qui continuent d’améliorer considérablement la santé de patients touchés par différentes maladies graves.
Produits biologiques – Comment diffèrent-ils d’autres médicaments?
Les produits biologiques sont des médicaments à grandes molécules, ce qui fait référence à leur complexité plutôt qu’à leur taille. Ces médicaments agissent de façons complexes dans le corps. Les fabricants mettent au point leurs structures complexes à l’aide de processus uniques conçus spécialement à cet effet. Examinons les différences fondamentales entre les médicaments à petites molécules et ceux à grandes molécules.
Petites molécules
En termes simples, la majorité des médicaments courants, y compris les suppléments alimentaires, sont de petites molécules créées en combinant des substances chimiques organiques ou inorganiques qui seront administrées par voie orale. Les médicaments à petites molécules représentent environ 90 % des médicaments sur le marché.
Grandes molécules
Ces molécules, qui sont des agents complexes sur le plan structurel, sont conçues à l’aide d’un processus biologique complexe puisant d’une variété de sources – les humains, les animaux et les microorganismes (p. ex., les bactéries, les levures). Elles sont souvent mises au point à l’aide de la technologie de l’ADN recombiné (ADNr)*. Plus de 1 000 étapes, dont les détails sont exclusifs, peuvent être nécessaires à l’élaboration d’un médicament complexe. Les produits biologiques doivent être injectés ou perfusés car le corps les digère s’ils sont pris par voie orale.
Ces structures biologiques complexes peuvent facilement devenir contaminées et même un léger changement apporté à l’équipement utilisé pour les produire peut donner un médicament qui est différent sur le plan clinique. Un tel changement peut entraîner des répercussions minimes, une réponse moins efficace ou même une réaction indésirable grave. Les produits biologiques sont également vulnérables lors du déplacement à travers la chaîne d’approvisionnement (fabricant-grossiste-pharmacie/hôpital-patient) puisqu’ils doivent toujours être réfrigérés. En raison de leur processus complexe de fabrication, des obstacles réglementaires et des exigences en matière de manipulation, les médicaments biologiques coûtent plus cher que les médicaments traditionnels à petites molécules.
La plupart des médicaments sont des composés chimiques à petites molécules relativement simples à fabriquer et à copier. En revanche, les grandes molécules telles que les produits biologiques sont des structures complexes et nettement variables qui sont impossibles à reproduire de façon précise à moins d’utiliser les composantes de base exactes et de suivre un processus de fabrication bien précis. Ce dernier est protégé par la loi et appartient à la compagnie dont les innovateurs ont initialement élaboré le processus.
*ADNr: Les molécules d’ADN partagent la même structure dans tous les organismes; les scientifiques peuvent donc prendre des séquences particulières d’un seul organisme ou d’organismes différents et les combiner. Les molécules d’ADN recombiné (ADNr) sont une combinaison de séquences d’ADN qui rassemble du matériel génétique de sources multiples pour créer des séquences qui n’existent pas ensemble naturellement. Les scientifiques ont aussi trouvé une façon d’utiliser la synthèse chimique pour créer des séquences d’ADN entièrement nouvelles et inexistantes dans la nature, pouvant être ajoutées à des molécules recombinées. Afin de les utiliser comme médicaments, on multiplie (fait pousser) ces structures au moyen de plusieurs étapes.
Produits innovateurs et copies
Petites molécules
Lorsque la protection associée au brevet prend fin pour les médicaments à petites molécules, les fabricants de produits génériques ne tardent pas à créer leurs propres médicaments moins chers en se servant du même composé chimique actif, connu par sa dénomination commune internationale (DCI). Cette convention de nomenclature est utile parce que les médicaments portent souvent des noms de marque différents dans des pays différents. Santé Canada, notre organisme de réglementation des médicaments, évalue les nouveaux produits génériques auprès de volontaires en santé. Une fois que Santé Canada approuve leur utilisation au Canada, il considère ces produits bioéquivalents au produit innovateur (de marque) même si leurs aspects peuvent différer légèrement. À partir de ce moment, les régimes publics et privés d’assurance-médicaments les jugent habituellement comme étant interchangeables pour les besoins de la couverture de médicaments. À la pharmacie, cela entraîne souvent la substitution d’un médicament de marque par un médicament générique, et ce, habituellement sans conséquence. (Chaque pratique a ses exceptions.)
Grandes molécules
Copier les processus de fabrication de grandes molécules n’est pas aussi simple que copier un produit chimique. Cela présente toute une gamme de nouveaux défis, car les fabricants créent ce que Santé Canada appelle des produits biologiques ultérieurs (PBU) et ce que de nombreuses autres compétences ailleurs dans le monde appellent des biosimilaires. Santé Canada a affirmé que : « Comme les PBU ne sont pas des ‘produits biologiques génériques’, bon nombre des critères associés aux processus d’autorisation et de commercialisation relatifs aux produits pharmaceutiques génériques ne s’appliquent pas. Le fait d’autoriser un PBU n’équivaut pas à déclarer que ce produit est équivalent du point de vue pharmaceutique ou thérapeutique au produit biologique de référence. »
Une fois qu’un brevet prend fin, d’autres fabricants peuvent légalement combiner les mêmes ingrédients pour mettre au point un médicament semblable, mais la compagnie innovatrice n’est pas tenue de partager ses processus de fabrication. Les processus de fabrication des médicaments à petites molécules étant relativement simples, il est plus facile pour les fabricants de produits génériques de créer des versions d’un médicament de marque renfermant le même ingrédient actif et possédant le même comportement clinique, ce qui rend ces médicaments effectivement interchangeables. Ce n’est pas le cas pour les produits biologiques, où le processus de fabrication fait partie intégrante de la création de ces médicaments.
Sécurité du patient/Problème de nomenclature
La sécurité du patient est primordiale et, en collaboration avec d’autres groupes de patients, nous prendrons les mesures nécessaires pour garantir qu’il n’existe pas de confusion entre les médicaments biologiques innovateurs et les PBU utilisés dans la communauté. Par exemple, il est très important de s’assurer que les dénominations communes internationales diffèrent entièrement l’une de l’autre afin que les données concrètes ramènent, partout dans le monde, aux médicaments correspondants, quand les médecins les prescrivent, les pharmaciens les délivrent et les patients déclarent des effets indésirables. En tant qu’organisme représentant les patients, nous nous devons de surveiller la sécurité, laquelle constitue une question importante.
Nous sommes en faveur d’une convention de nomenclature plus distincte permettant de différencier ces médicaments biologiques plus nettement au sein du système de soins de santé et nous recommandons qu’une DCI unique soit attribuée à chaque PBU puisqu’aucun n’est bioéquivalent à un médicament d’origine ni interchangeable avec celui-ci.
Il existe un grand besoin pour des règlements au Canada qui garantiront des DCI distinctes pouvant différencier les médicaments innovateurs des PBU. La Société gastro-intestinale continuera de se concerter avec les organismes gouvernementaux au fur et à mesure que de nouveaux PBU seront introduits au Canada et que des politiques régionales pour la couverture de ces médicaments seront élaborées. Nous chercherons ainsi à protéger le droit du médecin à prescrire le produit biologique ou le PBU précis qui convient à chaque patient. Nous insisterons aussi sur la création de DCI distinctes afin de garantir que les renseignements sur l’innocuité de ces nouveaux PBU ne soient pas confondus avec ceux des produits biologiques existants.
Collecte d’éléments de preuve et extrapolation
Petites molécules
Habituellement, lorsqu’un médicament générique devient disponible sur le marché, Santé Canada n’exige pas d’études démographiques puisque les fabricants de produits génériques peuvent prouver la bioéquivalence de leur médicament tout simplement en utilisant le même ingrédient actif trouvé dans le médicament innovateur. Si le produit de marque fonctionne pour une variété d’affections, il est fort probable que le médicament générique fonctionnera pour toutes les mêmes affections (indications).
Grandes molécules
Puisque les PBU ne sont pas équivalents, mais seulement semblables aux produits biologiques d’origine, on ne peut pas présumer, en l’absence d’essais cliniques valides, qu’un PBU fonctionnera exactement de la même façon qu’un produit d’origine ni qu’il sera efficace pour toutes les mêmes indications que le produit d’origine. Par exemple, un médicament innovateur se mérite des indications (par l’entremise d’essais cliniques dont les résultats sont positifs) pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde, de la maladie de Crohn, de la colite ulcéreuse et du psoriasis. Un PBU ayant fait l’objet d’essais cliniques portant seulement sur la polyarthrite rhumatoïde ne peut pas raisonnablement obtenir une indication pour les autres maladies ayant fait l’objet d’essais pour le produit innovateur.
Il faut aussi considérer le fait que les patients pourraient ne pas réagir de la même façon au PBU qu’au médicament de marque et il faut donc s’assurer d’éviter l’interchangeabilité ou la substitution de ces produits. La fabrication, l’emballage, la distribution, l’entreposage et l’assurance de la qualité de produits biopharmaceutiques jouent tous un rôle dans le degré auquel un médicament provoque une réponse immunitaire indésirable (immunogénicité), laquelle a le potentiel d’entraîner une réponse clinique différente ou même une réaction indésirable grave. Puisque ces médicaments sont uniques, il est possible que le PBU fonctionne mieux que le médicament innovateur chez certaines personnes, offrant un nouvel espoir à celles qui n’ont toujours pas trouvé un traitement idéal.
Les médicaments génériques sont bioéquivalents aux médicaments de marque et sont ordinairement interchangeables avec ceux-ci, mais les biosimilaires/PBU ne sont que similaires et ne sont jamais bioéquivalents aux produits biologiques d’origine. Les régimes publics et privés d’assurance-médicaments ne doivent donc jamais donner un statut d’interchangeabilité aux médicaments biologiques/PBU. De plus, ils ne doivent jamais recommander aux patients dont la maladie est sous contrôle grâce à un médicament biologique de prendre un autre produit biologique, que ce soit un médicament biologique innovateur ou un PBU, puisque ceci pourrait mettre en danger le patient dont le système immunitaire est susceptible de réagir négativement à cet autre médicament.
Les PBU devraient faire l’objet de tests d’innocuité et d’efficacité rigoureux pour chaque groupe de maladies qui profiterait de ce nouveau médicament. Autrement dit, il devrait être plus difficile d’élargir les indications des PBU pour le traitement d’affections qu’il l’est pour les médicaments génériques à petites molécules.
Engagement du patient
Comme pour tous les secteurs des soins de la santé au Canada, nous appuyons fermement un environnement axé sur l’engagement du patient. Nous croyons que les patients, en tant qu’utilisateurs finaux de ces médicaments, possèdent des connaissances essentielles relatives aux processus de leur maladie et à la valeur potentielle qu’offrent ces médicaments.
Puisque les médicaments biologiques – les médicaments d’origine et ceux introduits plus tard dans le système – sont complexes et spécialisés, les patients devraient prendre part à plusieurs étapes du processus de leur mise en marché. Nous continuerons de travailler avec les compétences responsables de la santé et nous encourageons les autorités et l’industrie pharmaceutique à inciter les patients à participer à toutes les étapes de la mise au point des médicaments et de l’élaboration de politiques relatives à leur utilisation.
Jeune fille, j’ai eu une occasion unique de connaître un pionnier du domaine des produits biologiques et je serai toujours reconnaissante d’avoir vécu cette expérience. Ce que j’ai trouvé le plus inspirant chez le Dr Charles Best est la façon dont il se souciait profondément des patients qu’il pouvait aider grâce à une science novatrice. Je crois qu’il serait intéressé de connaître l’ampleur des progrès réalisés depuis près d’un siècle et de savoir combien il nous reste encore à accomplir.