Recherche médicale
Société gastro-intestinale
La Société GI s’efforce actuellement d’en apprendre davantage sur ce que vivent les patients et finance un certain nombre d’enquêtes pour connaître la véritable expérience des patients. Quelques exemples de ces études sont répertoriés ci-dessous.
La Société gastro-intestinale, de concert avec la Société canadienne de recherche intestinale, a hébergé un sondage sur son site Web (www.badgut.org), en français et an anglais, du 6 février 2024 au 27 mai 2024, portant sur les besoins non satisfaits des personnes vivant avec une MII. Il faisait suite à deux sondages menés entre 2018 et 2020, l’accent cette fois-ci étant sur la façon dont les effets mondiaux des 3C — COVID-19, climat et conflit — influent sur les soins de santé dispensés aux personnes atteintes d’une MII.
D’août 2023 à janvier 2024, nous avons mené un sondage en français et en anglais, ouvert à l’échelle internationale, auprès des personnes âgées de 18 ans ou plus vivant avec l’obésité. Parmi les 1 487 personnes ayant répondu au sondage, 1 050 l’ont complété.
Pour mieux comprendre les expériences des patients atteints du SII, nous avons mené une enquête et publié quelques résultats préliminaires dans un rapport. En octobre 2023, nous avons publié des résultats détaillés et évalués par des pairs dans le Journal of the Canadian Association of Gastroenterology.
Nous avons tenu un sondage sur nos sites Web et nos comptes dans les médias sociaux, en français et en anglais, d’octobre 2022 à janvier 2023, pour connaître l’opinion des adultes habitant au Canada sur les essais cliniques. Ce sondage a été partagé par nos collègues à d’autres groupes de patients afin de couvrir un large éventail de domaines thérapeutiques. Au total, 1 093 personnes ont répondu à certaines questions, tandis que 815 ont complété la totalité du sondage.
La Société GI a mené un court sondage sur son site Web, du 13 au 29 septembre 2021, l’a communiqué sur des plateformes de médias sociaux et l’a envoyé par courriel. L’objectif était d’en savoir plus sur la façon dont les gens vivent et gèrent l’anxiété associée au passage des selles. Le sondage était offert à l’échelle internationale aux personnes de tout âge; nous avons reçu 667 réponses (566 en anglais et 101 en français).
Nous avons mené un sondage sur notre site Web et l’avons également affiché sur nos plateformes de médias sociaux du 31 août 2021 au 11 octobre 2021. Nous sommes reconnaissants aux autres groupes de patients qui ont également diffusé le lien du sondage. Notre but était de nous concentrer sur les opinions et les perspectives des personnes de la C.-B. et de l’Alberta touchées par les politiques de SNM. Les personnes admissibles devaient être des habitants de l’une de ces provinces, avoir pris un médicament biologique d’origine et être passées à un biosimilaire en raison de la politique de SNM, ainsi qu’avoir reçu un diagnostic de l’une des maladies suivantes : spondylarthrite ankylosante, maladie de Crohn, hidrosadénite suppurée, psoriasis, rhumatisme psoriasique, polyarthrite rhumatoïde, arthrite juvénile idiopathique ou colite ulcéreuse.
La Société GI a mené un sondage en ligne pour déterminer la prévalence des problèmes de santé osseuse chez les personnes souffrant de maladies et de troubles GI. Le sondage était ouvert à l’échelle internationale du 30 avril 2021 au 19 juin 2021, aux personnes âgées de 18 ans ou plus souffrant d’au moins une maladie ou un trouble digestif.
La Société gastro-intestinale et la Société canadienne de recherche intestinale ont mené un sondage du 6 octobre 2020 au 10 janvier 2021, qui a été affiché sur leur site Web et communiqué sur diverses plateformes de médias sociaux. Le sondage était offert à l’échelle internationale à toute personne âgée de 18 ans ou plus. Il a été conçu dans le but de comprendre les expériences des personnes vivant avec l’obésité et de connaître leurs perspectives en ce qui a trait à la vie avec cette maladie et à sa gestion.
La Société gastro-intestinale a mené un sondage d’un an (prolongé en raison de la COVID-19) pour comprendre les expériences que vivent les Canadiens prenant des médicaments biologiques pour traiter des affections telles que la maladie de Crohn, la colite ulcéreuse, le diabète, la polyarthrite rhumatoïde, le cancer et l’ostéoporose. Ce sondage appuie une étude semblable menée en 2015.
La Société gastro-intestinale, en collaboration avec la Société canadienne de recherche intestinale, a tenu un sondage du 27 septembre 2019 au 13 septembre 2020 sur ses sites web, au sujet des besoins non comblés liés à la MII, notamment en ce qui concerne la communication entre les patients et leurs médecins. Ce sondage servait de suivi à un sondage que nous avions mené en 2018. Notre sondage initial s’adressant uniquement aux Canadiens, nous avons décidé d’ouvrir ce récent sondage à une participation mondiale. Le seul facteur qualifiant était un diagnostic de MII.
Entre le printemps et l’automne 2016, la Société GI a organisé un sondage sur nos sites Web en anglais et en français pour aider à comprendre comment l’infection à Clostridioides difficile (anciennement appelée infection à Clostridium difficile) affecte les gens. Nous avons maintenant publié les résultats de cette enquête dans la revue Patient Preference and Adherence. Vous pouvez consulter l’article gratuitement sur notre site Web ou sur DovePress.com.
La MII est un terme général qui fait principalement référence à la maladie de Crohn et à la colite ulcéreuse. Ces maladies sont caractérisées par une inflammation dans le tube digestif. Dans la colite ulcéreuse, cette inflammation se limite à la muqueuse interne du côlon, tandis que dans la maladie de Crohn, l’inflammation peut se produire dans n’importe quelle partie du tube digestif et toucher toute l’épaisseur de la paroi intestinale. Les MII peuvent occasionner des diarrhées fréquentes, des douleurs abdominales, des saignements rectaux, de la fièvre, une malnutrition et bien d’autres symptômes, résultant souvent en une qualité de vie réduite. La prévalence des MII au Canada s’élève à 0,7 %, le classant parmi les pays dont la prévalence est la plus élevée au monde. Bien que de nouveaux médicaments et traitements deviennent disponibles, selon la perspective du patient, il existe toujours des lacunes relativement aux options de traitement et aux connaissances sur la maladie. La Société gastro-intestinale a tenu un sondage sur ses sites Web français et anglais du 6 juillet au 4 septembre 2018 afin d’obtenir le point de vue des patients sur les besoins non comblés relativement aux MII. Nous avons eu 432 répondants qualifiés.
Entre le printemps et l’automne 2016, nous avons tenu un sondage sur nos sites Web français et anglais afin de nous aider à comprendre les effets de l’ICD sur les gens. Pour être admissibles, les participants devaient confirmer qu’ils étaient soit une personne ayant été aux prises avec une ICD, soit l’aidant d’une personne ayant souffert d’une ICD. Nous avons eu 167 répondants.
Au début de 2016, nous avons tenu un sondage sur nos sites Web français et anglais afin de nous aider à comprendre les façons dont le SII touche les patients vivant avec cette affection. Pour être admissibles, les participants devaient confirmer qu’ils étaient soit une personne atteinte du SII ou le parent d’une personne atteinte du SII. Nous avons eu 2 961 répondants, 2 505 dans la langue anglaise et 456 dans la langue française.
Durant la première partie de l’année 2015, nous avons hébergé un sondage sur nos sites Web anglais et français dans le but de comprendre les opinions et les perspectives des patients atteints d’une MII en ce qui concerne les produits biologiques ultérieurs (PBU). Pour être admissibles au sondage, les participants devaient confirmer qu’ils étaient soit une personne atteinte d’une MII, soit un aidant s’occupant d’une personne atteinte d’une MII. Nous avons eu 423 répondants, 317 dans la langue anglaise et 106 dans la langue française, mais tous n’ont pas répondu à chaque question puisqu’il n’était pas obligatoire de le faire.
Société canadienne de recherche intestinale (SCRI)
Veuillez noter : nous avons suspendu le programme de subventions SCRI jusqu’à nouvel ordre.
Depuis 1980, la Société canadienne de recherche intestinale a accordé des subventions à un certain nombre de projets de recherche clinique et fondamentale sur divers sujets liés aux maladies et troubles digestifs, à des chercheurs de l’Université de la Colombie-Britannique et de ses hôpitaux universitaires.
- La recherche clinique comporte des études sur les patients et a pour but de tester un nouveau médicament ou une nouvelle technique.
- La recherche de base ne porte pas directement sur les patients et elle peut comprendre des études sur des cellules, des réactions biochimiques et des réactions métaboliques. La recherche de base vise à comprendre la pathogénie et la physiopathologie d’une maladie. La pathogénie fait référence à l’étude de la cause principale de la maladie et la physiopathologie fait référence à l’étude du processus morbide une fois qu’il est établi.
L’appui envers la recherche comprend aussi la formation de personnes dans tous les aspects de la recherche. La SCRI a octroyé des subventions à des médecins afin qu’ils voyagent dans d’autres régions du monde dans le but d’étudier et de recevoir des formations sous la direction d’individus hautement spécialisés et qualifiés dans le domaine de la gastro-entérologie.
Informez-vous sur les subventions de recherche récemment octroyées.
Exploitation de la propriété d’affichage en surface de la bactérie Caulobacter Crescentus à titre d’outil d’investigation pour la maladie inflammatoire de l’intestin.
Il existe un intérêt considérable dans l’utilisation d’aliments fonctionnels pour le traitement d’une variété de malaises chez l’être humain. Certains de ces aliments se composent de bactéries inoffensives présentes dans certains produits alimentaires comme le yogourt et d’autres sont des souches non pathogènes de bactéries résidant normalement dans les intestins. Des preuves démontrent que ces agents peuvent modifier l’évolution des troubles gastro-intestinaux, incluant des aspects des maladies inflammatoires de l’intestin.
Au niveau de la recherche, ces micro-organismes peuvent être modifiés de manière à ce qu’ils expriment des molécules de « réduction de l’inflammation ». Quand ces molécules ont été testées au moyen de modèles d’inflammation chez des animaux, elles se sont avérées hautement efficaces dans la réduction de l’inflammation à bon nombre de niveaux différents. Cela ouvre la voie à d’excellentes possibilités pour l’étude d’approches similaires, plus raffinées et plus efficaces pour le traitement de maladies humaines.
Le principal objectif de ce projet de recherche est la fabrication d’un organisme inoffensif, qui n’a rien à voir avec ceux utilisés couramment, pour exprimer une de ces molécules de modulation de l’inflammation. La réalisation d’analyses subséquentes, avant de procéder à des tests sur des animaux, permettra de vérifier son efficacité. Si les tests réalisés avec des animaux sont un succès, cela pourrait éventuellement mener à de nouvelles méthodes de traitement de la MII, maladie qui touche environ 0,5 % de la population canadienne.
Le rôle des probiotiques et de la curcumine dans la carcinogenèse associée à la colite.
Le laboratoire du Dr Salh s’intéresse au cancer du côlon associé à la colite, une affection qui est difficile à diagnostiquer et à traiter. À l’heure actuelle, les médecins gèrent cette maladie en faisant des colonoscopies de dépistage périodiques, commençant environ dix ans après le diagnostic de colite ulcéreuse, et en procédant à des biopsies au hasard du tissu intestinal pendant ces procédures. Cette méthode de dépistage n’est pas parfaite car les tissus spécifiquement prélevés par voie de biopsie pendant la colonoscopie pourraient ne pas contenir de cellules cancéreuses alors que d’autres parties du tissu intestinal n’ayant pas fait l’objet d’un prélèvement par biopsie pourraient contenir la maladie, laquelle pourrait donc ne pas être traitée.
En outre, il existe très peu d’options thérapeutiques, autre que complètement retirer le côlon par voie de chirurgie, puisque le processus morbide du cancer peut se manifester dans des sites multiples à l’intérieur du côlon.
Ces préoccupations font ressortir le besoin de mieux comprendre cette maladie à divers niveaux. Le Dr Salh espère traiter certaines de ces préoccupations dans cette étude pilote. Des examens en profondeur sont effectués sur des souris chez qui des accès d’inflammation répétés ont provoqué le cancer du côlon. Le laboratoire espère que ces examens permettront de découvrir de nouveaux marqueurs génétiques et de voir lesquels de ces marqueurs pourraient être modifiés grâce à l’usage de probiotiques et de la curcumine. L’objectif ultime sera de voir si ces mêmes marqueurs pourraient aider à traiter la maladie chez l’humain.
Disséquer la résistance à la chimiothérapie dans le cancer colorectal au moyen d’une approche visant l’ensemble du génome.
Voir les détails d’une subvention octroyée en 2003 au sujet de cette étude.
Disséquer la résistance à la chimiothérapie dans le cancer colorectal au moyen d’une approche visant l’ensemble du génome.
Le cancer colorectal se classe au troisième rang des cancers les plus courants, environ 17 600 nouveaux cas et 6 500 mortalités ayant été rapportés au Canada en 2002. Des statistiques récentes indiquent également que 1 Canadien sur 15 développera un cancer colorectal au cours de sa vie et que 1 sur 35 en mourra. Des progrès considérables ont été réalisés au fil des ans pour améliorer notre compréhension de la biologie entrant en jeu dans le développement du cancer colorectal. Grâce à ces progrès, le dépistage précoce du cancer a contribué à la baisse globale de l’incidence de cette maladie et du taux de mortalité associé à cette maladie au cours des deux dernières décennies. Cependant, en dépit de cette tendance positive, le taux global de survie après cinq ans chez les patients diagnostiqués d’un cancer colorectal demeure à 62 %. Les pires résultats sont chez les patients atteints de tumeurs évoluées, le taux de survie après cinq ans chutant à 9 %. Le dépistage précoce du cancer et la résection (de l’intestin) offrent les meilleures chances de survie. Malheureusement, de nombreux patients sont atteints de tumeurs évoluées qui exigent une chimiothérapie ou une radiothérapie, ou les deux, pour contrôler la maladie. Ces méthodes de traitement ne réduisent la mortalité que de 30 %. Nous savons que l’une des raisons pour lesquelles la réponse thérapeutique est si faible est due à un phénomène connu sous le nom de résistance à la chimiothérapie. Ce phénomène permet aux tumeurs d’échapper aux effets de la thérapie, de sorte que les cellules cancéreuses continuent de survivre. Cela conduit éventuellement à la progression de la maladie et à la mort. Des études récentes ont démontré que bon nombre des changements génétiques qui se produisent soit durant la formation de la tumeur soit par suite de l’exposition à la chimiothérapie peuvent contribuer à ce phénomène de résistance à la chimiothérapie.
Cette étude a pour objet d’identifier les gènes qui permettent aux tumeurs de survivre en dépit du traitement. Nous proposons de recourir à une technologie puissante, soit le microréseau d’ADN, pour identifier le profil génétique des tumeurs colorectales résistantes aux agents thérapeutiques. Le projet proposé explorera simultanément plus de 12 000 gènes dans le génome humain et identifiera rapidement les gènes qui contribuent potentiellement à la résistance à la chimiothérapie. Les résultats préliminaires indiquent que cette approche peut nous aider à cerner de nouvelles cibles thérapeutiques. Cette étude nous permettra non seulement d’approfondir notre compréhension des mécanismes entrant en jeu dans la résistance à la thérapie, mais aussi d’élaborer des interventions thérapeutiques pour faire échouer ce phénomène. L’objectif ultime consiste à améliorer le taux de survie des patients atteints d’un cancer colorectal évolué.
Le rôle de la kinase liée à l’intégrine dans l’inflammation intestinale.
Voir les détails d’une subvention octroyée en 2002 au sujet de cette étude.
Dépistage du cancer du côlon : Que faisons-nous? Y a-t-il économie de coûts?
Voir les détails d’une subvention octroyée en 2002 au sujet de cette étude.
Le rôle de la kinase liée à l’intégrine dans l’inflammation intestinale.
On pense que la maladie inflammatoire de l’intestin est due à une inflammation chronique non contenue, se produisant en une situation génétiquement prédéterminée, qui a été déclenchée par la migration de microorganismes, ou leurs produits, à travers une barrière intestinale anormalement « poreuse ». Ce phénomène provoque une réaction qui mène couramment à l’ulcération et à la faiblesse de la muqueuse intestinale. On croit que le mécanisme de ce dommage est multifactoriel, mais qu’il est tributaire de l’activation aberrante de cellules blanches (neutrophiles, lymphocytes et macrophages), de cellules endothéliales et même de cellules épithéliales. Les mécanismes qui interviennent dans la détérioration des cellules épithéliales par des agents nuisibles (produits cellulaires inflammatoires/produits chimiques tels que le FNT, l’espèce réactive de l’oxygène et l’espèce azotée) ont déjà été partiellement étudiés dans des applications antérieures, lesquelles ont donné lieu à un certain nombre d’observations intéressantes. La plus importante de ces observations c’est que la mort cellulaire induite par les agents oxydants était causée par un type de protéine kinase, connue sous le nom de protéine JNK (MCBRC, 2000). D’autres travaux en laboratoire indiquent qu’une autre protéine, la kinase p38 Hog, joue un rôle dans la production d’importants médiateurs inflammatoires, que l’on appelle des chimiokines qui agissent comme médiateurs pour l’amplification de la réponse immunitaire. Cet effet se produit sans que le facteur de transcription NF Kappa B ne soit touché (J Leukoc Biol, soumis).
Grâce à des fonds provenant de subventions antérieures, nous avons pu réaliser les travaux sur un modèle animal en vue d’étudier l’influence de la curcumine sur la réponse inflammatoire dans l’intestin. Le manuscrit faisant état de ce travail est en voie de révision pour publication dans l’American Journal of Physiology. Un groupe européen a publié un rapport accéléré indiquant que les inhibiteurs p38 MAPK fonctionnent peut-être au niveau de la MII chez l’humain (Gastroentérologie, 2002), et dans certains cas, même lorsque la thérapie anti-FNT a échouée. Cela fait manifestement ressortir l’importance de cibler, de manière sélective, des protéines kinases en tant que nouvelle stratégie. Cette année nous avons choisi une autre protéine kinase appelée kinase liée à l’intégrine (KLI). Nous avons démontré que cette protéine intervient dans la polypose colique familiale (Oncogène, 2001) et dans le cancer (Int J Cancer, soumis). Nous souhaitons maintenant explorer son rôle dans la réponse pro-inflammatoire des cellules épithéliales intestinales. Des travaux récents indiquent que cette protéine kinase pourrait avoir un effet sur l’activation des NF Kappa B et qu’elle peut moduler la production de monoxyde d’azote.
Dépistage du cancer du côlon : Que faisons-nous? Y a-t-il économie de coûts?
Environ 15 000 Canadiens sont atteints du cancer du côlon chaque année, et plus de 50 % d’entre eux meurent des suites de ce trouble. Si la maladie est détectée assez tôt, la guérison est beaucoup plus vraisemblable. Le dépistage du cancer du côlon fait référence à l’évaluation de la présence du cancer du côlon chez des patients asymptomatiques. Le test de dépistage idéal est peu coûteux, précis, facile à faire et accepté par la population générale. Il y a plusieurs façons pour un médecin de faire le dépistage du cancer du côlon. Il y a par exemple la radiologie (lavement baryté), l’analyse des selles (pour vérifier la présence de sang) et l’endoscopie (où un tube flexible permet de visualiser directement le côlon).
Au cours de la dernière décennie, les autorités en la matière ont laissé entendre que la colonoscopie était le meilleur moyen d’évaluer et de faire un dépistage du cancer du côlon. Lors d’une colonoscopie, un colonoscope est utilisé pour visualiser directement le côlon pendant que le patient est sous sédation. Des lésions telles que des polypes peuvent être retirées (ou à tout le moins un échantillon peut être prélevé) lors de cette procédure. Des analyses de coûts effectuées aux États-Unis ont démontré que le moyen le plus économique de faire un dépistage de la population générale est bien la colonoscopie.
Il n’existe aucune donnée concernant l’utilisation ou les coûts du dépistage du cancer du côlon par colonoscopie au Canada. Quoique cette pratique soit répandue dans tous nos hôpitaux, il n’est pas clair comment elle est pratiquée. Nous avons lancé un projet en trois phases pour évaluer le dépistage du cancer du côlon par colonoscopie en Colombie-Britannique. La première phase consiste tout simplement en un questionnaire pour déterminer qui sont les personnes qui subissent des tests de dépistage et à quelle fréquence. Ce projet se déroulera dans trois hôpitaux différents et nous donnera de l’information provenant de plus de 2 000 patients faisant l’objet d’une colonoscopie. Nous pourrons ainsi établir exactement comment la colonoscopie est utilisée en Colombie-Britannique aux fins de dépistage.
La deuxième phase du projet permettra d’établir les coûts exacts de la colonoscopie ainsi que d’autres aspects de l’évaluation et du traitement du cancer du côlon. Les coûts de ces procédures en Colombie-Britannique sont souvent très difficiles à déterminer et c’est ce que nous avons l’intention de faire non seulement pour la colonoscopie, mais aussi pour d’autres méthodes de dépistage du cancer du côlon et pour le traitement de chaque phase de la thérapie associée au cancer du côlon. La compilation de tous ces coûts est un processus laborieux qui exigera la collaboration des infirmières de recherche et du personnel en épidémiologie.
Une fois que tous les différents coûts auront été établis, nous entamerons la troisième phase de ce projet. Au cours de cette phase, nous effectuerons une analyse décisionnelle (modélisation) pour déterminer quelles méthodes de dépistage du cancer du côlon sont les plus efficaces et économiques. Pour ce faire, une représentation graphique de toutes les méthodes différentes de dépistage et de tous les résultats possibles est établie. Les probabilités et les coûts qui s’ensuivent sont ensuite appliqués à chaque bras du graphique. Les coûts et les résultats conséquents sont calculés en multipliant les probabilités de chaque bras par les coûts. Ceci permettra de déterminer non seulement les meilleurs résultats possible, mais aussi les résultats les plus économiques.
Nous espérons que cette étude nous permettra de découvrir qui sont les patients qui font l’objet d’un dépistage par colonoscopie (et à quelle fréquence), combien dispendieuses sont les procédures endoscopiques et, tout compte fait, quelle est la méthode de détection la plus efficace. Nous avons désespérément besoin de cette information non seulement pour les soins quotidiens des patients, mais aussi pour évaluer les politiques nationales et faire des recommandations concernant le dépistage du cancer du côlon.
Modulation de la colite murine par les inhibiteurs de protéine kinase.
Voir les détails d’une subvention octroyée en 2000 au sujet de cette étude.
Lésion des cellules épithéliales du canal biliaire dans la colite murine induite par C. Rodentium : un modèle pour l’angiocholite sclérosante primitive associée à la MII
L’angiocholite sclérosante primitive (ASP) est une maladie dans laquelle le canal biliaire – le conduit qui transporte la bile du foie à l’intestin – devient enflammé, cicatrisé et irrévocablement obstrué. L’ASP représente la complication au niveau du foie la plus commune chez les patients atteints de la maladie inflammatoire de l’intestin (MII), et est le plus souvent associée à la colite ulcéreuse, mais parfois aussi à la maladie de Crohn; elle présage un pronostic sombre pour les patients symptomatiques. Il n’existe aucun traitement efficace de l’ASP. Une transplantation hépatique est la seule thérapie curative.
Exactement quels facteurs sont responsables du développement et de l’évolution de l’ASP nous échappent. Cependant, plusieurs observations appuient la théorie selon laquelle l’ASP est une maladie du canal biliaire à médiation immunologique qui se produit chez des individus génétiquement susceptibles. La relation étroite entre l’ASP et la MII (50 % à 75 % des patients atteints de l’ASP souffrent de MII) suggère une cause commune où des facteurs immunitaires jouent un rôle.
Notre laboratoire s’intéresse depuis longtemps à l’étude des mécanismes immunitaires associés à la lésion du canal biliaire. Tout récemment, en collaboration avec le Dr Jacobson, nous avons décelé une lésion inflammatoire du canal biliaire dans un modèle standard de colite chez la souris, semblable à l’ASP chez les patients atteints de MII qui ont une colite. D’autres études préliminaires ont indiqué que la lésion du canal biliaire est médiatisée par des cellules immunitaires.
Le projet proposé vise à caractériser davantage le mécanisme de lésion du canal biliaire dans ce modèle expérimental de colite chez la souris. J’établirai quels types de cellules immunitaires médiatisent la lésion du canal biliaire. J’examinerai les facteurs liés aux cellules du canal biliaire qui pourraient influencer le développement de la lésion. Et finalement, je définirai comment les cellules immunitaires dérivées des souris ayant la colite médiatisent la lésion du canal biliaire.
Les résultats de ces études élucideront certains des facteurs immunitaires qui causent la lésion du canal biliaire dans ce modèle expérimental de colite chez la souris. Les données nous aideront à comprendre comment l’ASP se développe et évolue chez les patients atteints de MII. Qui plus est, la caractérisation de la lésion du canal biliaire dans ce modèle donnera lieu à l’élaboration et à la mise à l’essai de nouvelles stratégies de traitement qui pourraient avoir un impact profond sur la gestion clinique de l’ASP chez les patients atteints de MII.
Modulation de la colite murine par les inhibiteurs de la protéine kinase
On pense que la maladie inflammatoire de l’intestin est due à une inflammation chronique, se produisant en une situation génétiquement prédéterminée, qui a été déclenchée par la migration de microorganismes, ou leurs produits, à travers une barrière intestinale anormalement « poreuse ». Ce phénomène provoque une réaction qui mène couramment à l’ulcération et à la faiblesse de la muqueuse intestinale. On croit que le mécanisme de ce dommage est multifactoriel, mais qu’il est tributaire de l’activation aberrante de cellules blanches (neutrophiles, lymphocytes et macrophages), de cellules endothéliales et même de cellules épithéliales. Les mécanismes qui interviennent dans la détérioration des cellules épithéliales par des agents nuisibles (produits cellulaires inflammatoires/produits chimiques tels que le FNT, l’espèce réactive de l’oxygène et l’espèce azotée) ont déjà été partiellement étudiés dans des applications antérieures, lesquelles ont donné lieu à un certain nombre d’observations intéressantes. La plus importante de ces observations c’est que la mort cellulaire induite par les agents oxydants était causée par un type de protéine kinase, connue sous le nom de protéine JNK. Deuxièmement, on a observé que la mort cellulaire induite par le monoxyde d’azote dans les cellules Caco-2 se produit d’une manière dépendante de la concentration biphasique, mais qui est indépendante de l’activation de MAPK (kinases activées par des agents mitogènes). De nouveaux travaux qui se poursuivent en laboratoire indiquent qu’une autre protéine, la kinase p38 Hog, joue un rôle dans la production d’importants médiateurs inflammatoires appelés chimiokines, qui agissent comme médiateurs pour l’amplification de la réponse immunitaire.
La présente étude a pour objet d’extrapoler les constatations observées dans des conditions de culture cellulaire à un modèle animal. Plus précisément, nous examinerons le rôle des inhibiteurs de protéines kinases spécifiques (MAPK/SAPK: Kinases activées par des agents mitogènes/par le stress) dans l’amélioration des lésions intestinales dans un modèle de colite chimiquement induite. Ce modèle a été largement utilisé et validé par des groupes effectuant des recherches sur les maladies intestinales à Calgary et à l’université MacMaster.
L’objectif à long terme serait de prévenir les lésions intestinales au moyen de composés à la fois traditionnels (5-ASA) et potentiellement nouveaux (inhibiteurs de protéine kinase).
Réponses entériques du système nerveux à l’inflammation associée à la MII chez les enfants
La colite ulcéreuse et la maladie de Crohn sont des maladies inflammatoires de l’intestin (MII) dont l’étiologie est inconnue et qui sont caractérisées par des périodes fréquentes de rémission et d’exacerbation du processus inflammatoire de l’intestin. La nature récurrente du processus inflammatoire de l’intestin, accompagnée du dégagement de médiateurs de l’inflammation potentiellement toxiques, endommage les nerfs tant à l’intérieur qu’à l’extérieur de l’intestin. Des études auprès de patients adultes atteints de MII et dans des modèles d’inflammation chez des animaux ont révélé des changements structurels et fonctionnels dans les nerfs tant à l’intérieur qu’à l’extérieur de l’intestin. De plus, l’inflammation peut altérer la structure d’un nerf de telle sorte que des éléments spécifiques des nerfs à l’intérieur de l’intestin deviennent des cibles que les cellules immunitaires attaquent directement. Des études ont démontré en outre que les nerfs eux-mêmes peuvent influencer le fonctionnement des cellules immunitaires. Par conséquent, cette perturbation répandue de l’intégrité neurale conduit probablement à une modification de la communication bidirectionnelle entre le système nerveux et le système immunitaire. Cette interaction modifiée pourrait ensuite influencer l’évolution et l’activité du processus inflammatoire de l’intestin. Qui plus est, les changements neuraux pourraient prédisposer à des changements dans la contraction des muscles intestinaux (motilité) et dans la sécrétion de fluides par l’intestin, menant à des crampes abdominales et à la diarrhée.
Jusqu’à présent, on ne s’est pas beaucoup penché sur le système nerveux à l’intérieur de l’intestin chez les enfants atteints de MII. Nous croyons qu’il est important d’examiner le système nerveux chez les enfants atteints de MII, afin de déterminer si des réponses neurales à l’inflammation intestinale, semblables à celles décrites chez les adultes atteints de MII, se produisent. Cette étude nous aidera à mieux comprendre si l’âge et la durée de la maladie sont des déterminants importants des réponses neurales observées. De plus, nous croyons que cette étude nous aidera à mieux comprendre les interactions neuro-immunitaires et ouvrira probablement la voie à de nouvelles interventions thérapeutiques.
Protéines kinases activées par des agents mitogènes dans la MII
On pense que la maladie inflammatoire de l’intestin est due à une inflammation chronique qui a été déclenchée par la migration de microorganismes, ou leurs produits, à travers une barrière intestinale anormalement « poreuse ». Ce phénomène provoque une réaction qui mène couramment à l’ulcération et à la faiblesse de la muqueuse intestinale. On croit que le mécanisme de ce dommage est multifactoriel, mais qu’il est tributaire de l’activation aberrante de cellules blanches (neutrophiles, lymphocytes et macrophages), de cellules endothéliales et même de cellules épithéliales qui entrent typiquement en jeu dans la pathophysiologie de ces maladies. Les mécanismes qui interviennent dans la détérioration des cellules épithéliales par des agents nuisibles (produits cellulaires inflammatoires/produits chimiques tels que le FNT, l’espèce réactive de l’oxygène et l’espèce azotée) n’ont pas été étudiés. Un des facteurs contributifs probables, le monoxyde d’azote, est une importante molécule produite par les cellules inflammatoires qui possède des propriétés de détérioration et de protection des cellules. Il est reconnu que les patients atteints de la maladie inflammatoire de l’intestin (MII) produisent des quantités très élevées de cette molécule si on les compare à la population de patients ne souffrant pas de MII. La signification de ce phénomène est inconnue à l’heure actuelle.
La présente étude aura pour objet d’examiner le rôle des voies de signalisation des protéines (MAPK/SAPK : protéines kinases activées par des agents mitogènes/protéines kinases activées par le stress) et des lipides (PI 3-kinase : phosphatidylinositol 3-kinase) dans la survie des voies cellulaires intestinales en réponse aux produits bactériologiques, ainsi qu’au monoxyde d’azote, lorsque ces derniers sont appliqués sur les surfaces apicale et basolatérale des cellules intestinales. De plus, l’influence des composés anti-MII standard (tel que 5-ASA) ainsi que des inhibiteurs définis de voies de signalisation des protéines kinases servira à évaluer leurs effets relatifs sur la détérioration ou la survie des cellules. L’information recueillie sera utile pour définir les molécules essentielles à la survie qui opèrent dans l’intestin. L’objectif à long terme serait de prévenir les lésions intestinales au moyen à la fois de composés traditionnels et de composés nouveaux.
Régulation de la transduction du signal dans la MII
L’objectif de ce projet de recherche est d’accroître notre compréhension des voies biochimiques qui régulent les réponses inflammatoires dans l’intestin. La maladie de Crohn et la colite ulcéreuse sont toutes deux associées à des réponses inflammatoires excessives et persistantes, bien que le ou les facteurs qui déclenchent l’inflammation demeurent inconnus. La guérison de la maladie inflammatoire de l’intestin (MII) ne sera probablement pas possible tant que les facteurs de causalité ne seront pas identifiés. Entretemps, le traitement de la MII est surtout axé sur des mesures visant à contrôler ou à modifier les réponses inflammatoires aberrantes.
Les expériences proposées permettront d’examiner le rôle des voies de signalisation intracellulaires qui jouent un rôle dans l’inflammation de l’intestin. La sphingomyéline est un lipide complexe qui fait partie des éléments constitutifs de base de la plupart des membranes cellulaires. Elle peut être décomposée par une enzyme appelée sphingomyélinase en différents constituants, dont la céramide; il a été démontré que plusieurs de ces constituants régulent la croissance de cellules et modifient la production de molécules pro-inflammatoires par les globules blancs. L’acide phosphatidique (AP) est un acide gras qui participe à la transmission de signaux de l’extérieur à l’intérieur des cellules. Ce messager est formé par l’action d’une enzyme appelée phospholipase D (PLD). Contrairement aux céramides, l’AP est un puissant agent mitogénique qui peut provoquer la prolifération des cellules. Le demandeur principal est un expert dans l’analyse des constituants des voies de la sphingomyélinase et de la PLD, et le codemandeur est un gastroentérologue possédant de l’expérience dans l’analyse des médiateurs inflammatoires tels que les leucotriènes, les prostaglandines et les PAF (facteur d’activation plaquettaire), qui jouent un rôle dans la MII. Les demandeurs utiliseront des cellules cultivées pour déterminer comment les voies de la PLD et de la sphingomyélinase peuvent réguler la production de médiateurs inflammatoires, et ils mettront à l’essai un certain nombre de composés qui inhibent ou contrebalancent les effets des céramides pendant l’inflammation. Ils examineront en outre si le 5-ASA, un médicament largement utilisé dans le traitement de la MII, agit en partie par le biais des voies de la PLD et de la sphingomyélinase pour exercer ses effets anti-inflammatoires. Il importe de souligner que dans des travaux récents financés par la Société canadienne de la recherche intestinale, les demandeurs avaient découvert qu’un composé utilisé pour inhiber l’activation du récepteur PAF est en fait un puissant inhibiteur de l’activité de la PLD. Ce composé peut maintenant être utilisé pour poursuivre les études en vue de déterminer les mécanismes d’action des médicaments qui agissent par la stimulation de l’activité de la PLD.
Les résultats de ces travaux amélioreront notre compréhension du phénomène de l’inflammation dans l’intestin et pourraient mener à la découverte de nouveaux médicaments et de nouvelles stratégies de traitement de la MII.
Remarque : Ce projet a été reporté en raison d’un nombre insuffisant de sujets qualifiés.
Essai comparatif de l’oxygène hyperbare pour le traitement de la maladie de Crohn périnéale
La maladie de Crohn est une affection inflammatoire chronique touchant principalement au tube digestif. Elle touche souvent la région autour de l’anus (le périnée) causant la cicatrisation de l’anus et du rectum, des fissures dans la peau autour de l’anus, des abcès dans les tissus autour de l’anus et des canaux (fistules) entre le rectum ou l’anus et la peau près de l’anus. Ces affections sont très difficiles à guérir puisque leur emplacement garantit un flux constant de matières fécales occasionnant des irritations et des infections. De nombreuses thérapies ont été essayées, mais aucune n’est toujours efficace. La thérapie la plus répandue consiste en l’utilisation d’antibiotiques, mais des agents immunosuppresseurs peuvent parfois être utiles.
L’oxygène hyperbare est de l’oxygène pur à 100 % distribué dans un petit caisson pressurisé à une pression deux ou trois fois plus élevée que la pression atmosphérique normale. Son utilisation est bien établie pour la guérison de plaies chez les patients diabétiques ayant une mauvaise circulation sanguine et pour le traitement des brûlures occasionnées par la radiothérapie où la circulation sanguine est compromise. La thérapie hyperbare augmente la distribution d’oxygène aux tissus en augmentant la dissolution d’oxygène dans la partie aqueuse du sang. Elle pourrait être utile pour traiter la maladie de Crohn puisque la cicatrisation et l’inflammation compromettent le flux sanguin et la distribution d’oxygène essentiel à la guérison.
Ce projet, qui vise à traiter 20 patients atteints de la maladie de Crohn périnéale à titre d’essai, est partiellement financé par le Régime d’assurance médicale de la Colombie-Britannique. (Il s’agit d’une étude en cours.)
Régulation de la transduction du signal dans la MII
La maladie de Crohn et la colite ulcéreuse sont toutes deux associées à des réponses inflammatoires excessives et persistantes, bien que le ou les facteurs qui déclenchent l’inflammation demeurent inconnus. La guérison de la maladie inflammatoire de l’intestin (MII) ne sera probablement pas possible tant que les facteurs de causalité ne seront pas identifiés. Entretemps, le traitement de la MII est surtout axé sur des mesures visant à contrôler ou à modifier les réponses inflammatoires aberrantes. L’objectif de ce projet de recherche est d’accroître notre compréhension des voies biochimiques qui régulent les réponses inflammatoires dans l’intestin. Cette étude portera essentiellement sur l’examen du rôle d’une voie de signalisation intracellulaire récemment découverte, dans l’inflammation de l’intestin. (Il s’agit d’une étude en cours.)
Modulation des cytokines inflammatoires chez les patients atteints de MII
L’équipe de recherche du Dr Krystal au Laboratoire Terry Fox a élaboré des stratégies pour mesurer le niveau de cytokines inflammatoires relâchées dans un milieu à partir de biopsies intestinales intactes. Les niveaux de cytokines sécrétées par les biopsies, prélevées de régions enflammées et de régions non enflammées de l’intestin chez des enfants atteints de MII ont fait l’objet d’une étude pilote. Ont également été testées, des biopsies identiques en la présence et en l’absence de divers agents anti-inflammatoires.
La présente enquête du Dr Krystal a pour but d’étendre ses études aux biopsies adultes. Le niveau de cytokines sera examiné tant chez des patients atteints de MII que chez des personnes non atteintes. Les patients seront classés en fonction des niveaux de cytokines, afin de déterminer si cette information a une valeur diagnostique ou pronostique. Divers médicaments anti-inflammatoires seront évalués pour voir lesquels inhibent plus efficacement la sécrétion de ces cytokines inflammatoires. (Il s’agit d’une étude en cours.)
Le virus de la rougeole et la maladie de Crohn.
Cette étude vise à explorer l’association entre l’expression de l’ARN et l’expression des antigènes du virus de la rougeole dans la maladie de Crohn intestinale chez les enfants en identifiant le type et l’emplacement des cellules infectées. (Il s’agit d’une étude en cours.)
L’immunogénétique et le rôle des endothélines dans la maladie de Crohn.
Il s’agissait d’une étude visant à trouver des réponses à des questions fondamentales par rapport à la maladie de Crohn. Les connaissances actuelles en immunologie ont été appliquées, et on a tenté d’identifier un marqueur génétique de la maladie de Crohn. Cette étude visait également à fournir une preuve expérimentale concernant l’hypothèse selon laquelle un agent discret dans l’environnement était la cause de la maladie de Crohn. L’étude visait aussi à analyser plus en profondeur les réponses immunologiques dans la maladie de Crohn afin de pouvoir élaborer de nouvelles stratégies de traitement.
L’hétérogénéité du récepteur des cellules T et les marqueurs génétiques dans la maladie de Crohn.
L’objectif immédiat de cette étude était de développer une immunothérapie spécifique dirigée contre les cellules ou les agents qui jouent un rôle important dans les causes à l’origine de la MII, contournant ainsi les inconvénients et les effets secondaires de médicaments thérapeutiques moins récents. Cette recherche était conçue pour parfaire notre compréhension fondamentale de la MII.
Production de lymphocytes T et de cytokines autoréactives dans la MII provoquée par la sécrétion d’interférons gamma induite par des antigènes.
Les patients qui ont participé à cette recherche ont été suivis à plus long terme qu’auparavant, leurs niveaux de lymphocytes T suppresseurs étant mesurés régulièrement. Cette étude avait pour objectif de déterminer s’il y avait une connexion directe entre le niveau de lymphocytes T suppresseurs et une rechute de la maladie de Crohn. Cette étude examinait également la corrélation entre le tabagisme et une rechute de la maladie de Crohn, ainsi que la relation entre les niveaux de zinc et l’état immunologique.