La maladie de Parkinson et l’intestin

La maladie de Parkinson est principalement une maladie neurologique, mais ses symptômes se manifestent également à l’extérieur du cerveau, y compris dans le tractus gastro-intestinal (GI). Le présent article vise à fournir un contexte simple de la maladie de Parkinson, ainsi que des renseignements sur la façon dont les symptômes GI peuvent faire leur apparition et comment ils peuvent être traités. Une sensibilisation accrue aux problèmes GI souvent négligés de la maladie de Parkinson pourrait permettre aux chercheurs de mieux comprendre la maladie et d’améliorer son traitement et la qualité de vie des patients.

La maladie de Parkinson est une affection neurodégénérative

La maladie de Parkinson est une maladie chronique caractérisée par la dégradation et la mort de neurones dans la région du cerveau qui est responsable du contrôle du mouvement. Ces cellules neuronales utilisent une substance chimique appelée dopamine pour communiquer entre elles. C’est cette communication complexe à base de dopamine entre les neurones qui est en fait responsable du contrôle du mouvement. La mort de ces neurones est connue sous le nom de neurodégénérescence dopaminergique et conduit directement aux symptômes liés au mouvement de la maladie (symptômes moteurs). Ils comprennent les tremblements, les changements dans la posture, la rigidité et une lenteur des mouvements appelée bradykinésie.1,2

Un fait important, auquel on pense peu souvent, est que la maladie de Parkinson peut aussi toucher les neurones à l’extérieur du cerveau. Les connexions neuronales sont établies partout dans le corps, et lient toutes les parties du corps, y compris le tractus GI, le cerveau et la moelle épinière. La maladie de Parkinson perturbe tout particulièrement la communication normale entre le système nerveux central, l’œsophage et l’estomac.3 La maladie de Parkinson peut également toucher le système nerveux entérique, un réseau de neurones qui fonctionne de façon considérablement indépendante du cerveau et du système nerveux central et qui est fortement impliqué dans le contrôle du tube digestif et de la digestion.3,4 En touchant à la fois le système nerveux central et le système nerveux entérique, la maladie de Parkinson peut entraîner toute une panoplie de symptômes GI.

Prévalence et symptômes

Dans la majorité des cas, la maladie de Parkinson se développe sans cause précise, bien que l’âge et la génétique soient des facteurs; l’exposition aux polluants environnementaux pourrait également jouer un rôle.5-7 Plus de 6 millions de personnes partout au monde vivent avec la maladie de Parkinson; environ 84 000 Canadiens âgés de 40 ans et plus sont atteints de la maladie de Parkinson ou d’une autre forme de parkinsonisme.8,9 L’augmentation de l’âge est un facteur de risque évident dans le développement de la maladie de Parkinson, le diagnostic avant l’âge de 50 ans étant généralement décrit comme une « forme précoce de la maladie de Parkinson » et ne représentant qu’une faible proportion des cas. 9,10 Après l’âge de 60 ans, la maladie de Parkinson touche une personne sur 100, s’élevant à cinq personnes sur 100 après l’âge de 85 ans.5 L’on prédit que les coûts sociaux et de santé associés aux soins offerts aux personnes vivant avec cette maladie augmenteront en raison du vieillissement de la population canadienne.8,11

Les symptômes de la maladie de Parkinson augmentent en ampleur et en gravité au fur et à mesure que la maladie progresse, de sorte que la maladie de Parkinson est décrite comme une affection évolutive.12 La maladie de Parkinson progresse lentement, ce qui signifie que les personnes qui sont aux prises avec celle-ci peuvent ne remarquer que des symptômes mineurs au début et vivre sans diagnostic pendant un certain temps. À l’heure actuelle, il n’existe aucun test clinique pour la maladie de Parkinson, de sorte que le diagnostic est fondé sur la détection et la progression des symptômes moteurs, avant et après le traitement. Puisque les symptômes peuvent varier d’un patient à l’autre et au fil du temps, le diagnostic de la maladie de Parkinson peut être difficile à confirmer, surtout à un stade précoce de la maladie13.

Étant donné que les médecins et les chercheurs portent une attention particulière aux principaux symptômes moteurs de la maladie de Parkinson, ses symptômes non moteurs, y compris ceux associés au tube digestif, peuvent être sous-estimés par les communautés de chercheurs et de patients. Ceci a donné lieu à une sous-déclaration des symptômes GI de la part des patients. Les chercheurs estiment que plus de la moitié des symptômes non moteurs au sein de la communauté parkinsonienne ne sont pas signalés parce que les patients sont gênés ou qu’ils ignorent que leurs problèmes non moteurs et GI pourraient être associés à la maladie de Parkinson.14,15 Les symptômes non moteurs peuvent avoir un effet important sur la qualité de vie s’ils sont ignorés.  Il est donc primordial de sensibiliser davantage le public aux symptômes GI de la maladie de Parkinson.

« Les patients rapportent souvent que leurs symptômes non moteurs sont plus difficiles à gérer que leurs problèmes moteurs, entraînant parfois leur hospitalisation et leur placement en établissement. »16

Constipation

La constipation est l’un des symptômes GI de la maladie de Parkinson les plus fréquemment signalés, touchant de 60 à 80 % des patients.17,18 La constipation se produit lorsque le mouvement du contenu GI ralentit. Ce ralentissement peut découler des effets directs de la maladie de Parkinson sur l’action des muscles intestinaux qui auraient normalement pour effet de propulser la matière à travers les intestins par une action ondulatoire (péristaltisme) ou découler indirectement des effets secondaires de certains médicaments.19 Dans les cas graves, représentant environ 7 % des personnes atteintes de parkinsonisme, un péristaltisme compromis peut entraîner un blocage intestinal complet, occasionnant d’autres symptômes tels que des crampes, une douleur abdominale, des vomissements et des ballonnements.16

Les patients peuvent constater qu’une activité physique régulière accompagnée d’une augmentation de leur apport en liquides et en fibres alimentaires peut aider à soulager leur constipation. 13,15,20  L’une des principales fonctions du côlon est la réabsorption de l’eau et, par conséquent, le maintien d’un niveau adéquat d’hydratation peut ramollir les selles et faciliter le passage de la matière à travers les intestins.17,19-21 La constipation est un effet secondaire courant de certaines classes de médicaments (particulièrement les anticholinergiques) utilisés pour traiter les symptômes moteurs de la maladie de Parkinson.16,21 Par conséquent, si la constipation persiste malgré certaines mesures non médicamenteuses, les patients voudront peut-être consulter leur médecin pour optimiser le type et la dose des médicaments pris pour combattre les symptômes moteurs de la maladie. Équilibrer la dose et les types de médicaments antiparkinsoniens peut offrir un meilleur compromis entre les symptômes moteurs et GI. Les laxatifs émollients comme le docusate de sodium administré seul ou en combinaison avec des laxatifs de lest à base de fibres peuvent améliorer le déplacement des aliments à travers les intestins, ainsi que le passage des selles.13,16,20,21

Si ces traitements n’atténuent pas la constipation, il y a toute une variété d’options laxatives à considérer. Les laxatifs osmotiques encouragent le passage des selles en obtenant de l’eau des tissus environnants, ramollissant ainsi les selles. Le polyéthylène glycol (PEG) est un exemple de laxatif osmotique bien toléré recommandé par l’American Academy of Neurology et l’International Parkinson and Movement Disorder Society comme traitement efficace et sûr pour les patients aux prises avec la maladie de Parkinson.16,20-22 La lactulose est un autre laxatif osmotique relativement doux qui est parfois utilisé pour traiter la constipation chronique. Elle constitue donc une solution de rechange attrayante si le PEG s’avérerait inefficace ou inadéquat.15,16,21 Certaines autres classes de laxatifs osmotiques, comme les préparations salines, ne sont pas destinées à être utilisées à long terme et pourraient ne pas convenir au traitement de routine des symptômes GI de la maladie de Parkinson, sauf en dernier recours.23 Les laxatifs stimulants comme le bisacodyl augmentent le péristaltisme en exerçant un effet direct sur les muscles du système digestif; toutefois, certains médecins craignent que ces laxatifs ne rendent l’intestin dépendant du laxatif stimulant pour ses activités normales. Ainsi, les médecins examinent attentivement s’il convient ou non de prendre des laxatifs stimulants dans le contexte de maladies chroniques comme la maladie de Parkinson, mais pourraient les prescrire si la constipation persiste après l’essai d’autres options thérapeutiques.13,23 Parkinson Canada souligne que même si l’utilisation de certains laxatifs n’est « généralement pas recommandée pendant de longues périodes, de nombreux patients nécessitent néanmoins des laxatifs au quotidien. »21 Finalement, il est important pour les patients de connaître les options qui sont disponibles pour le traitement d’une constipation associée à la maladie de Parkinson, ainsi que les effets secondaires liés à ces traitements. Les patients seront alors en mesure d’élaborer, avec leur médecin et pharmacien, un régime de traitement qui leur convient.

Écoulement involontaire de salive et déglutition

Jusqu’à 80 % des personnes atteintes de parkinsonisme souffrent d’un écoulement involontaire de salive (sialorrhée), ce qui en fait l’un des symptômes GI les plus courants de la maladie, quoique ce chiffre varie selon les études.16,24 L’écoulement peut être le résultat de la surproduction de salive, de la rétention excessive de salive dans la bouche ou d’une combinaison de ces deux facteurs. Toutefois, les recherches suggèrent que la majorité des personnes souffrant de la maladie de Parkinson produisent moins de salive en raison de leur état et qu’il s’agit donc le plus souvent d’un trouble de la capacité à avaler.25 La difficulté à avaler (dysphagie) survient chez environ 50 % des personnes atteintes et est attribuable à la bradykinésie, qui peut diminuer le contrôle de la langue et de l’œsophage.16,24-26 La maladie de Parkinson peut entraîner l’adoption d’une posture voûtée qui fait pencher la tête vers l’avant et le bas, ainsi que l’ouverture non intentionnelle de la bouche. Ces caractéristiques peuvent aggraver l’accumulation de salive dans la bouche et augmenter le risque d’écoulement.24 Dans les cas extrêmes, un écoulement excessif de salive peut entraîner une malnutrition et même les complications potentiellement mortelles de l’asphyxie causée par la salive ou de la pneumonie par aspiration; les médecins et les patients doivent donc s’assurer de reconnaître ce symptôme et de ne pas le négliger.25–27

Il existe plusieurs traitements non médicamenteux pour les problèmes connexes de déglutition et d’écoulement involontaire de salive, qui peuvent être bénéfiques pour les personnes atteintes de la maladie de Parkinson. Mâcher de la gomme ou sucer des bonbons durs peut améliorer la déglutition et réduire l’écoulement de salive.22,28 Il est important de choisir des produits sans sucre afin d’éviter le développement de caries, surtout parce que les symptômes de la maladie de Parkinson peuvent nuire aux pratiques d’hygiène dentaire. 29 L’orthophonie et la thérapie de positionnement peuvent réduire l’écoulement de salive en améliorant la posture de la tête, en renforçant la langue et en offrant des techniques de protection volontaire des voies respiratoires.16,30 L’épaississement des liquides jusqu’à l’obtention de la consistance du nectar ou du miel avant leur consommation peut en faciliter la déglutition.13,29 Comme pour le traitement de la constipation, la prochaine étape pour réduire les problèmes d’écoulement de salive et de déglutition qui résultent de la maladie de Parkinson consiste à déterminer, avec l’aide d’un médecin, s’il est possible de modifier les traitements visant les symptômes moteurs qui peuvent contribuer à ces symptômes. Les médicaments pouvant causer l’écoulement de salive sont nombreux et comprennent les inhibiteurs de l’acétylcholinestérase, l’antipsychotique quétiapine et les agonistes des récepteurs adrénergiques.16 Il existe des solutions pharmacologiques pour les cas d’écoulement excessif de salive, y compris les injections de toxine botulinique (Botox) en vue d’inhiber la production salivaire. Cependant, de telles injections, bien qu’elles soient jugées efficaces, sont accompagnées de certains effets secondaires et d’une absence importante d’indications sur les pratiques exemplaires en matière d’administration du médicament.16,20,31 Les effets secondaires peuvent comprendre la sécheresse de la bouche, des douleurs au cou, une démarche aggravée et la diarrhée.31 Les anticholinergiques comme le sulfate d’atropine ou le glycopyrrolate (Robinul®) constituent d’autres options de traitement pharmacologique.15,24. Parkinson Canada précise que les effets secondaires de ces anticholinergiques sont rares avec une dose faible, mais que ceux qui peuvent survenir aggraveront probablement certains des autres symptômes GI associés à cette maladie. Les anticholinergiques doivent être utilisés avec prudence par les patients atteints de la maladie de Parkinson, puisque leurs effets secondaires comprennent des nausées et une constipation.16,21

Nausées, vomissements et gastroparésie

Bon nombre de patients souffrant de la maladie de Parkinson signalent des nausées et des vomissements, qui peuvent être le résultat d’un traitement à base de dopamine visant à soulager les symptômes moteurs.32 En effet, le système nerveux entérique du tube digestif, tout comme le système nerveux central, utilise la dopamine comme moyen de communication entre les neurones.33 Des récepteurs de dopamine, identiques à ceux retrouvés dans le cerveau, sont aussi présents dans le tractus GI et jouent un rôle important dans le mouvement de la matière à travers le tractus intestinal.34 Les nausées et les vomissements peuvent découler de l’interaction des récepteurs de dopamine dans l’intestin avec un médicament pour le traitement du Parkinson, comme la lévodopa, qui a pour but d’agir sur les récepteurs de dopamine dans le cerveau. Ces symptômes peuvent s’atténuer avec le temps; toutefois, dans les cas de réaction grave au traitement par la lévodopa, il peut être nécessaire d’apporter des modifications au traitement en collaboration avec un médecin. De tels ajustements peuvent inclure des changements à la dose ou simplement à la façon dont le médicament est pris, par exemple, en même temps qu’un repas.21

Des nausées et des vomissements peuvent aussi faire leur apparition à la suite d’une vidange gastrique retardée, aussi connue sous le nom de gastroparésie. Celle-ci peut se manifester comme une complication GI de la maladie de Parkinson et est observée chez plus de 70 % des patients à un moment donné.16,29 Parmi les symptômes d’une vidange gastrique retardée, l’on compte des nausées, des vomissements, une sensation de satiété après l’ingestion de seulement une petite quantité de nourriture (satiété précoce) et un sentiment de persistance de la nourriture dans l’estomac (satiété postprandiale), ce qui peut entraîner une perte de poids, une malnutrition et une déshydratation.29,35

Il existe très peu d’options thérapeutiques sûres et éprouvées pour la gastroparésie. Des changements au mode de vie, comme la consommation plus fréquente de plus petits repas faibles en gras, ainsi qu’une grande ingestion d’eau, peuvent aider à minimiser les symptômes. De même, la marche après les repas et de l’exercice régulier peuvent aider à gérer les symptômes.16,20 L’un des rares médicaments efficaces dans le traitement de la gastroparésie est la dompéridone. Celle-ci agit en bloquant les récepteurs de dopamine du tractus GI et, comme elle est incapable de pénétrer dans le cerveau, elle n’a aucun effet sur les symptômes moteurs de la maladie de Parkinson et ne fait pas obstacle au traitement par lévodapa.16,21,36 Cependant, des données récentes ont démontré que, bien qu’efficace dans le traitement de la gastroparésie, la dompéridone pose un risque de problèmes cardiaques graves, y compris l’arythmie cardiaque et une mort subite d’origine cardiaque dans certaines circonstances.37,38 La dompéridone ne peut pas être commercialisée légalement en vue de la consommation humaine aux États-Unis et n’est offerte que par ordonnance au Canada. Le métoclopramide, un autre médicament qui bloque la dopamine, est disponible pour le traitement de la gastroparésie et des nausées, mais n’est malheureusement pas compatible avec le traitement de la maladie de Parkinson. Contrairement à la dompéridone, le métoclopramide peut pénétrer dans le cerveau et donc entraver les traitements à base de dopamine comme la lévodopa, et aggraver les symptômes moteurs.16,21

Prise en compte des symptômes GI et non moteurs dans les traitements et les recherches visant la maladie de Parkinson

Les symptômes GI ont un effet important sur la qualité de vie des personnes aux prises avec la maladie de Parkinson et peuvent réduire l’efficacité de médicaments comme la lévodopa. Par exemple, l’écoulement involontaire de salive et les difficultés de déglutition peuvent rendre difficile la prise de médicaments d’ordonnance oraux. De même, la gastroparésie peut entraîner des changements dans la réponse au traitement par la lévodopa en influençant l’absorption du médicament dans la circulation sanguine, et donc dans le cerveau.20,29,39-41 Il peut en résulter des fluctuations motrices aggravées, comme c’est le cas chez les patients souffrant d’autres troubles GI qui peuvent freinerl’absorption de la lévodopa, notamment la prolifération bactérienne dans le petit intestin ou une infection par Helicobacter pylori.42 Cela est important puisqu’un traitement approprié des symptômes non moteurs et GI de la maladie de Parkinson peut potentiellement améliorer la réponse des patients au traitement des symptômes moteurs, ce qui se traduirait en une amélioration considérable de leur qualité de vie.

Les symptômes non moteurs de la maladie de Parkinson deviennent maintenant une partie intégrante des travaux de bon nombre de scientifiques qui étudient la maladie. Cela s’explique en partie par le fait que les symptômes GI tels que la constipation, ainsi que les troubles de l’humeur, du sommeil et de l’odorat, sont souvent ressentis par les patients avant que les symptômes moteurs mieux reconnus de la maladie deviennent évidents.43-46 Les scientifiques espèrent que ces symptômes « prémoteurs » permettront la détection précoce de la maladie de Parkinson. De telles découvertes sont importantes puisqu’elles peuvent ouvrir la voie à des recherches axées sur des traitements qui peuvent interrompre la progression de la maladie avant qu’elle ne touche le cerveau. De récentes données cliniques vont même jusqu’à suggérer que les processus dégénératifs de la maladie de Parkinson observés dans le cerveau peuvent en fait provenir de l’intestin et n’atteindre le système nerveux central que par l’axe intestin-cerveau au fur et à mesure que la maladie évolue.29,47-50.

En fin de compte, la maladie de Parkinson est une maladie qui a été définie et diagnostiquée en fonction des symptômes moteurs, lesquels sont des indicateurs de la dégénérescence des neurones dopaminergiques dans le cerveau. Il est donc naturel que certains membres de la communauté parkinsonienne puissent juger les symptômes non moteurs de la maladie comme étant moins importants que les symptômes moteurs. Il est important pour les personnes atteintes de la maladie de savoir que leurs symptômes gastro-intestinaux pourraient être liés à la maladie de Parkinson, et qu’ils ne doivent donc pas négliger d’en parler avec leur médecin. Une meilleure appréciation de l’importance des symptômes GI de la maladie de Parkinson offre à la communauté de recherche dans ce domaine une meilleure compréhension de cette affection, et a le potentiel d’améliorer le traitement des patients, maintenant et à l’avenir.

Daniel Levy, Ph. D., Auteur et chercheur en santé
Publié pour la première fois dans le bulletin Du coeur au ventreMD numéro 210 – 2019
Nous remercions Maria Marano, adjointe, information et aiguillage et Julie Wysocki, directrice, Programme national de recherche, chez Parkinson Canada, d’avoir examiné le présent article.
1. Toulouse A, Sullivan AM. Progress in Parkinson’s disease-where do we stand? Prog. Neurobiol. 2008;85(4):376-392.
2. Fahn S. Description of Parkinson’s disease as a clinical syndrome. Ann. N. Y. Acad. Sci. 2003;991:1-14.
3. Browning KN, Travagli RA. Central nervous system control of gastrointestinal motility and secretion and modulation of gastrointestinal functions. Compr. Physiol. 2014;4(4):1339-1368.
4. Costa M et al. Anatomy and physiology of the enteric nervous system. Gut. 2000;47:iv15-iv19.
5. Reeve A et al. Ageing and Parkinson’s disease: why is advancing age the biggest risk factor? Ageing Res. Rev. 2014;14:19-30.
6. Abdullah R et al. Parkinson’s disease and age: the obvious but largely unexplored link. Exp. Gerontol. 2015;68:33-38.
7. Delamarre A, Meissner WG. Epidemiology, environmental risk factors and genetics of Parkinson’s disease. Presse Med. 2017;46:175-181.
8. Ray Dorsey E et al. Global, regional, and national burden of Parkinson’s disease, 1990–2016: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016. Lancet Neurol. 2018;17(11):939-953.
9. Agence de la santé publique du Canada et Groupe de travail sur les maladies neurologiques du SCSMC. Le parkinsonisme au Canada, y compris la maladie de Parkinson. Faits saillants du Système canadien de surveillance des maladies chroniques. 2018.
10. de Lau LM, Breteler MM. The epidemiology of Parkinson’s disease. Lancet Neurol. 2006;5(6):525-535.
11. Agence de la santé publique du Canada et Organismes caritatifs neurologiques du Canada. Établir les connexions : Mieux comprendre les affections neurologiques au Canada. 2014.
12. Biundo R et al. Cognitive decline in Parkinson’s disease: the complex picture. NPJ Park. Dis. 2016;2:1-7.
13. Parkinson’s Society Canada. Canadian guidelines for Parkinsons disease. Can. J. Neurol. Sci. 2012;39:S1-S30.
14. Chaudhuri KR et al. The nondeclaration of nonmotor symptoms of Parkinson’s disease to health care professionals: an international study using the nonmotor symptoms questionnaire. Mov. Disord. 2010;25(6):704-709.
15. Todorova A et al. Non-motor Parkinson’s: integral to motor Parkinson’s, yet often neglected. Pract. Neurol. 2014;14(5):310-322.
16. Poirier AA. et al. Gastrointestinal dysfunctions in Parkinson’s disease: symptoms and treatments. Parkinsons. Dis. 2016;2016:1-23.
17. Ueki A, Otsuka M. Life style risks of Parkinson’s disease: association between decreased water intake and constipation. J. Neurol. 2004;251:vii18-vii23.
18. Nair AT et al. Gut microbiota dysfunction as reliable non-invasive early diagnostic biomarkers in the pathophysiology of Parkinson’s disease: a critical review. J. Neurogastroenterol. Motil. 2018;24(1):30-42.
19. Andrews CN, Storr M. The pathophysiology of chronic constipation. Can. J. Gastroenterol. 2011;25 Suppl B:16B-21B.
20. Cloud LJ, Greene JG. Gastrointestinal features of Parkinson’s disease. Curr. Neurol. Neurosci. Rep. 2011;11(4):379-384.
21. Postuma R et al. Physician Guide: non-motor symptoms of Parkinson’s disease. 2012.
22. Seppi K et al. Update on treatments for nonmotor symptoms of Parkinson’s disease—an evidence-based medicine review. Mov. Disord. 2019;34(2):180-198.
23. Portalatin M, Winstead N. Medical management of constipation. Clin. Colon Rectal Surg. 2012;25(1):12-19.
24. Srivanitchapoom P et al. Drooling in Parkinson’s disease: a review. Parkinsonism Relat. Disord. 2014;20(11):1109-1118.
25. Proulx M et al. Salivary production in Parkinson’s disease. Mov. Disord. 2005;20(2)204-207.
26. Umemoto G et al. Impaired food transportation in Parkinson’s disease related to lingual bradykinesia. Dysphagia. 2011;26(3):250-255.
27. Lin CW et al. Prolonged swallowing time in dysphagic parkinsonism patients with aspiration pneumonia. Arch. Phys. Med. Rehabil. 2012;93(11):2080-2084.
28. South AR et al. Gum chewing improves swallow frequency and latency in Parkinson patients: a preliminary study. Neurology. 2010;74(15)1198-1202.
29. Mukherjee A et al. Gut dysfunction in Parkinson’s disease. World J. Gastroenterol. 2016;22(25):5742-5752.
30. Marks L et al. Drooling in Parkinson’s disease: a novel speech and language therapy intervention. Int. J. Lang. Commun. Disord. 2001;36 Suppl:282-287.
31. Ondo WG et al. A double-blind placebo-controlled trial of botulinum toxin B for sialorrhea in Parkinson’s disease. Neurology. 2004;62(1):37-40.
32. Park A, Stacy M. Non-motor symptoms in Parkinson’s disease. J. Neurol. 2009;256 Suppl 3:293-298.
33. Mittal R et al. Neurotransmitters: The critical modulators regulating gut–brain axis. J. Cell. Physiol. 2017;232(9):2359-2372.
34. Li ZS et al. Physiological modulation of intestinal motility by enteric dopaminergic neurons and the D2 receptor: analysis of dopamine receptor expression, location, development, and function in wild-type and knock-out mice. J. Neurosci. 2006;26(10):2798-2807.
35. Tang DM, Friedenberg FK. Gastroparesis: approach, diagnostic evaluation, and management. Disease-a-Month. 2011;57(2):74-101.
36. Barone JA. Domperidone: a peripherally acting dopamine2-receptor antagonist. Ann. Pharmacother. 1999;33(4):429-440.
37. Leelakanok N et al. Domperidone and risk of ventricular arrhythmia and cardiac death: a systematic review and meta-analysis. Clin. Drug Investig. 2016;36(2):97-107.
38. van Noord C et al. Domperidone and ventricular arrhythmia or sudden cardiac death. Drug Saf. 2010;33(11):1003-1014.
39. Müller T et al. Impact of gastric emptying on levodopa pharmacokinetics in Parkinson disease patients. Clin. Neuropharmacol. 2006;29(2):61-7.
40. Heetun ZS, Quigley EM. Gastroparesis and Parkinson’s disease: a systematic review. Park. Relat. Disord. 2012;18(5):433-440.
41. Trenkwalder C et al. Expert Consensus Group report on the use of apomorphine in the treatment of Parkinson’s disease – clinical practice recommendations. Park. Relat. Disord. 2015;21(9):1023-1030.
42. Fasano A et al. Gastrointestinal dysfunction in Parkinson’s disease. Lancet Neurol. 2015;14(6):625-639.
43. Goldman JG, Postuma R. Premotor and nonmotor features of Parkinson’s disease. Curr. Opin. Neurol. 2014;27(4):434-441.
44. Reichmann H. Premotor diagnosis of Parkinson’s disease. Neurosci. Bull. 2017;33(5):526-534.
45. Chen H et al. Research on the premotor symptoms of Parkinson’s disease: clinical and etiological implications. Environ. Health Perspect. 2013;121(11-12):1245-1252.
46. Noyce AJ et al. The prediagnostic phase of Parkinson’s disease. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 2016;87(8):871-878.
47. Killinger BA et al. The vermiform appendix impacts the risk of developing Parkinson’s disease. Sci. Transl. Med. 2018;10(465). pii: eaar5280.
48. Breid S et al. Neuroinvasion of α-synuclein prionoids after intraperitoneal and intraglossal inoculation. J. Virol. 2016;90:9182-9193.
49. Uemura N et al. Inoculation of α-synuclein preformed fibrils into the mouse gastrointestinal tract induces Lewy body-like aggregates in the brainstem via the vagus nerve. Mol. Neurodegener. 2018;13:1-11.
50. Pouclet H. et al. A comparison between colonic submucosa and mucosa to detect Lewy pathology in Parkinson’s disease. Neurogastroenterol. Motil. 2012;24(4):e202-e205.