L’axe cerveau-intestin-microbiome

Maintenant, c’est bien plus qu’une question d’instinct pour les chercheurs

 
La biologie est comme une boule de ficelle; au fur et à mesure que les chercheurs démêlent un aspect du vaste réseau qui constitue leur domaine de travail, ils sont confrontés à un autre nœud. Pour composer avec cette complexité — et à la lumière d’avancées scientifiques — les scientifiques et les médecins se sont de plus en plus spécialisés dans des domaines précis de recherche, ceux-ci étant devenus incroyablement sophistiqués. Il en a résulté un bond spectaculaire dans la capacité des chercheurs à étudier des aspects spécifiques de la biologie et dans celle des médecins à traiter des affections très distinctes comme jamais auparavant. Ces progrès scientifiques influencent tous les domaines de la recherche et des soins de santé, allant de la neuroscience et de l’immunologie à l’endocrinologie et à la gastroentérologie.

Comme on pouvait s’y attendre, les découvertes récentes, alimentées par les percées liées aux « mégadonnées » et aux technologies génomiques, ont confirmé que les domaines spécialisés de la biologie sont, en fait, interconnectés — ils sont des nœuds sur la même boule de ficelle. Pour tirer parti des progrès réalisés dans les différents domaines de recherche, les scientifiques et les médecins doivent maintenant s’adapter et s’attacher à comprendre les interactions qui existent entre leurs domaines. L’un de ces domaines d’étude est la relation entre le cerveau et le tractus gastro-intestinal, et la communication qui a lieu entre les deux par l’entremise de l’axe cerveau-intestin.

Le cerveau et l’intestin n’existent pas isolément

Bon nombre des aspects du cerveau et du système nerveux central sont uniques. L’organisation complexe de neurones à l’intérieur de notre cerveau constitue notre conscience même, c’est-à-dire notre capacité à percevoir le monde qui nous entoure, à apprendre et à former des relations.¹ Le cerveau profite d’un certain niveau d’isolement physique du reste du corps; une barrière le sépare de la circulation sanguine afin d’assurer la protection de ses neurones délicats.² Les pathogènes externes tels que les bactéries ainsi que les composants en cause dans la réponse immunitaire du corps à ces pathogènes ont un accès restreint au cerveau en raison de cette barrière. Pendant de nombreuses années, les scientifiques estimaient que le cerveau était complètement isolé de la réponse immunitaire de l’organisme — un point de vue actuellement en évolution. En réalité, et malgré leur nature unique, le cerveau et le système nerveux central remplissent de nombreuses fonctions qui exigent une communication étroite avec le reste du corps, depuis la contraction consciente de nos muscles jusqu’au battement inconscient de notre cœur et à la régulation de notre température.^3,4 Depuis les dernières années, les chercheurs s’intéressent tout particulièrement à la ligne de communication entre le cerveau et l’intestin.

L’intestin contient, sur toute sa longueur, des circuits neuronaux qui sont liés au cerveau et au système nerveux central, la région d’interaction la plus intéressante se situant possiblement dans le tractus intestinal.⁵ Les intestins possèdent leurs propres fonctions spécialisées, y compris l’absorption des nutriments de la matière digérée par l’intestin grêle et l’extraction d’eau par le gros intestin. De plus, de nombreuses fonctions intestinales sont contrôlées par le système nerveux entérique, qui est composé d’un ensemble de neurones pouvant fonctionner indépendamment du cerveau et du système nerveux central, au moins dans une certaine mesure. C’est pourquoi on l’appelle parfois le « deuxième cerveau » du corps.^5,6 L’existence même d’un système nerveux entérique, ainsi que les liens qui existent entre lui et le cerveau, illustre bien que la gastroentérologie et la neuroscience ne peuvent pas être considérées comme des domaines d’étude véritablement distincts.

Le microbiome est largement concentré dans le côlon

L’intérêt porté aux interactions entre l’intestin et le cerveau s’est accru à la suite de la découverte du rôle important que jouent les communautés intestinales de microbes dans la santé humaine. Le tractus gastro-intestinal humain sain contient plus de 1 kg de microorganismes, correspondant à une population de plus de 100 billions, dont les plus étudiés sont les bactéries.^7,8 Pour mettre ce chiffre en perspective, on peut dire que nos intestins contiennent nettement plus de bactéries (organismes extrêmement petits) que notre corps contient de cellules humaines. La grande majorité de ces microorganismes se retrouvent dans le gros intestin et constituent ensemble ce que l’on appelle le microbiome humain⁸ Bien que le microbiome soit adaptable, changeant avec l’âge et en réponse à des facteurs tels que le régime alimentaire, il peut également être considéré comme stable, en ce sens que des communautés saines de différentes espèces bactériennes s’établissent, coexistent et se soutiennent mutuellement, et soutiennent leur hôte humain. Ainsi, le microbiome est dominé par des espèces de bactéries « amicales » qui appartiennent notamment aux phylums Firmicutes, Bacteroidetes, Actinobacteria et Proteobacteria.⁹

La présence d’un microbiome sain et équilibré n’est pas seulement importante pour notre développement, mais aussi pour la prévention d’infections par des bactéries pathogènes. La formation de communautés stables de bactéries saines dans un microbiome bien équilibré rend l’établissement de bactéries pathogènes dans l’intestin beaucoup plus difficile, de sorte que la présence même du microbiote intestinal améliore la résistance du tractus gastro-intestinal aux infections nocives.¹⁰ Fait intéressant, un traitement très médiatisé contre certaines infections gastro-intestinales nuisibles fait appel à l’ingestion d’un échantillon du microbiote d’un donneur sain afin d’effectivement supplanter les bactéries pathogènes au moyen d’un microbiome sain. Ce traitement est connu sous le nom de transplantation fécale, bien qu’il ait fait l’objet d’une grande publicité sous le nom de « pilule de caca ».¹¹

Voies multiples, directions multiples

Alors que le cerveau est largement isolé des microorganismes, c’est tout le contraire pour le tractus intestinal. Cela a mené les chercheurs à perfectionner leurs connaissances des interactions entre le cerveau et l’intestin, et à y intégrer le microbiote pour établir le concept de l’axe cerveau-intestin-microbiome. Par conséquent, les chercheurs ont gagné une nouvelle appréciation de l’interconnectivité entre le microbiome et le cerveau. Ils ont pu observer les effets du microbiome sur le cerveau et, inversement, les effets du cerveau sur le microbiome. Cette interconnectivité est possible par l’entremise de multiples voies de communication.

Liaisons nerveuses

Les liaisons nerveuses permettent à notre corps de communiquer rapidement de l’information sur de longues distances sous forme d’impulsions électriques, tout comme une transmission biologique à haut débit. Le nerf vague se compose de deux faisceaux de neurones qui parcourent les deux côtés du corps, depuis la base du cerveau jusqu’à l’abdomen; les connexions avec le nerf vague se font partout dans le corps, y compris dans le tractus intestinal.¹² La stimulation du nerf vague peut se faire efficacement au moyen de signaux provenant de cellules intestinales spécialisées; toutefois, les scientifiques savent maintenant que cette communication peut également être déclenchée par des signaux émis par les bactéries du microbiome.⁸ Les neurones du cerveau font appel à des neurotransmetteurs pour communiquer entre eux, lesquels sont influencés par la stimulation du nerf vague dans l’intestin ainsi que par le microbiote intestinal.^13-15 Cela signifie que les bactéries du microbiome peuvent contribuer de façon indirecte au fonctionnement neuronal à l’intérieur du cerveau.

Des communications se produisent aussi, par l’entremise du nerf vague, dans l’autre direction, c’est-à-dire du cerveau à l’intestin. Une stimulation du nerf vague dans cette direction augmente l’intégrité du tractus intestinal en encourageant les cellules qui tapissent sa muqueuse à adhérer plus solidement les unes aux autres.¹⁶ Puisque l’intestin abrite les bactéries du microbiome ainsi que tout autre microorganisme ingéré avec la nourriture, son intégrité est importante, car elle permet d’éviter les infections qui pourraient se développer en raison du passage de microbes à travers la paroi intestinale.

Le système circulatoire

L’axe cerveau-intestin-microbiome n’est pas seulement caractérisé par des connexions neuronales rapides; il sert aussi à l’acheminement de communications moins directes par la circulation de molécules dans le sang. Si la communication neuronale peut être décrite comme une transmission biologique à haut débit, la communication au moyen du système circulatoire peut être décrite comme une bouteille à la mer, quoiqu’elle n’en soit pas moins importante.

Les hormones sont les molécules dont la spécialité est de communiquer sur de longues distances par l’entremise du système circulatoire; elles constituent une composante importante de la communication cerveau-intestin-microbiome. La régulation des hormones du stress dans le sang en est un exemple parfait. L’hormone adrénocorticotrope et la corticostérone sont des hormones du stress chez la souris, qui sont partiellement régulées par une région du cerveau appelée hypothalamus; toutefois, après une courte période de stress, ces hormones peuvent devenir élevées chez les souris sans microbiome.¹⁷ Cette réaction aiguë peut être ramenée à la normale en exposant ces souris à aussi peu qu’une seule espèce de bactéries à un jeune âge. Cela suggère que le microbiome intestinal influence non seulement la réaction du corps au stress, mais aussi le développement de la réponse hormonale au stress et la coordination de celle-ci dans le cerveau. Il a également été démontré, chez les souris développées, que l’introduction du stress fonctionne aussi dans l’autre sens : une courte période de stress peut causer une différence mesurable dans la composition des bactéries du microbiome.^18,19

Les bactéries du microbiome, tout comme les cellules de notre corps, décomposent et assemblent des molécules pour survivre, bon nombre de celles-ci provenant des aliments que l’on ingère. Ce processus est connu sous le nom de métabolisme; une bonne partie des métabolites qui en résultent entrent dans la circulation sanguine où, pareillement aux hormones, ils peuvent agir comme moyen de communication à longue distance.²⁰ Les acides gras à chaîne courte sont des métabolites pouvant être produits par les bactéries intestinales à partir de fibres alimentaires — ils sont particulièrement intéressants en ce qui concerne la communication cerveau-intestin-microbiome puisqu’ils peuvent circuler dans le sang ou agir directement sur le nerf vague pour l’activer.^13,21,22 Les souris n’ayant pas de microbiome ont des taux élevés d’un acide aminé appelé tryptophane dans leur sang. Dans le contexte du système nerveux, le tryptophane est un ingrédient vital pour la production d’un important neurotransmetteur, la sérotonine. En limitant la disponibilité du tryptophane dans le sang, le microbiote intestinal peut donc avoir un effet sur la production de neurotransmetteurs et sur le fonctionnement neuronal dans le cerveau.²³

Le système immunitaire

Pour que l’intestin puisse héberger un microbiome sain sans induire une réponse immunitaire inappropriée ou potentiellement nocive, il a développé un environnement immunologique spécialisé.²⁴ Le nerf vague contribue à cet environnement anti-inflammatoire en favorisant non seulement l’intégrité intestinale, mais aussi en atténuant avec efficacité l’activation des cellules immunitaires dans l’intestin.²⁵ Cet effet anti-inflammatoire du nerf vague est régulé, en partie, par la réponse hormonale au stress qui est coordonnée dans la région de l’hypothalamus du cerveau et qui est également influencée par le microbiote.17,25 Bien qu’il soit important pour le système immunitaire de rester suffisamment actif dans la région du tractus intestinal pour réagir adéquatement à une infection, l’importance d’une régulation appropriée de cette réaction est le mieux illustrée par ce qui se produit lorsque cette régulation est inadéquate, comme dans le cas de la maladie inflammatoire de l’intestin (MII).

Les effets de l’inflammation ne se limitent pas à l’intestin, car les cellules immunitaires et leurs signaux inflammatoires sont très bien adaptés pour circuler dans le sang, afin de réagir à l’infection dans l’ensemble du corps. Les chercheurs savent aussi qu’une inflammation excessive peut avoir un effet particulièrement néfaste sur les neurones délicats du cerveau. Même ce domaine d’étude relativement nouveau de la neuroinflammation ne peut être considéré seul, puisque le microbiome joue un rôle important dans la « formation » de la réponse immunitaire générale et dans le développement de cellules immunitaires spécialisées, appelées microglies, qui se trouvent exclusivement dans le cerveau.^24,26

Rôle de l’axe intestin-microbiome dans les maladies neurologiques

Étant donné que les bactéries du microbiome sont en contact étroit avec le tractus intestinal, il n’est pas surprenant de constater des changements dans le microbiome des personnes atteintes de maladies inflammatoires de l’intestin, comme la maladie de Crohn et la colite ulcéreuse, et de troubles fonctionnels de l’intestin, comme le syndrome de l’intestin irritable (SII).^27-31 Cependant, comme nous l’avons mentionné, l’intestin et le cerveau n’existent pas isolés l’un de l’autre, mais sont en fait reliés par plusieurs voies. Les chercheurs savent maintenant que le microbiome peut être perturbé non seulement dans le cadre d’affections de l’intestin, mais aussi dans toute une gamme de maladies et de troubles, y compris ceux du cerveau.³²

Troubles psychiatriques

Malgré les liaisons nerveuses entre le microbiome et le cerveau, il semble encore incroyable que des expériences effectuées sur des souris indiquent que le microbiome peut influencer notre comportement. Plus précisément, les souris sans microbiome présentent des changements dans leur comportement qui seraient analogues à l’anxiété et à la dépression.³³ Des expériences semblables ont même montré que le microbiome exerce des effets sur le développement du cerveau, des différences physiques étant observées dans les liaisons entre les neurones des souris dépourvues d’un microbiome.³⁴ De tels résultats soulèvent la possibilité intéressante qu’un effet subtil du microbiome sur le développement du cerveau puisse influencer le comportement et le bien-être mental d’un individu au fil du temps. Les scientifiques réalisent que l’utilisation de souris pour étudier des maladies mentales humaines complexes a ses limites — une souris déprimée ne ressemblera à un humain déprimé que dans une certaine mesure —mais les changements de comportement et de neurodéveloppement issus du microbiome sont néanmoins remarquables.

« Le scepticisme initial à l’égard des rapports suggérant qu’un microbiote intestinal intact joue un rôle prépondérant dans le façonnement de la neurochimie du cerveau et du comportement émotionnel a fait place à un changement de paradigme sans précédent dans la conceptualisation de nombreuses maladies psychiatriques et neurologiques. » ³⁵

Les patients ayant reçu un diagnostic de SII ou de troubles associés au SII (comme une douleur pelvienne chronique ou une vessie hyperactive) développent des problèmes psychiatriques, comme la dépression, plus souvent que la population en général, ce que vient appuyer les résultats obtenus chez les souris.^27,36 Des troubles gastro-intestinaux et un microbiome perturbé sont aussi présents chez les personnes atteintes de troubles du spectre autistique, les symptômes gastro-intestinaux et autistiques semblant même être liés sur le plan de la gravité^37-39. Ces observations suggèrent que la santé mentale et le comportement sont liés au tractus gastro-intestinal et au microbiome, non seulement chez les souris, mais aussi chez les humains.

Maladies neurodégénératives

L’axe cerveau-intestin-microbiome revêt non seulement une importance pour le développement et le fonctionnement du cerveau, mais aussi en ce qui concerne la mort des neurones se produisant dans les maladies neurodégénératives. Les scientifiques ont démontré que les patients atteints de la maladie de Parkinson, et plus récemment de la maladie d’Alzheimer, présentent également un microbiome altéré, ce qui suggère l’existence d’un lien entre la maladie neurodégénérative et le tractus gastro-intestinal.^40,41 Pour les patients souffrant de la maladie de Parkinson, l’implication du tractus gastro-intestinal dans leur affection ne serait guère surprenante puisque la maladie de Parkinson peut occasionner des symptômes gastro-intestinaux bien documentés; cependant, des données récentes suggèrent que le tractus gastro-intestinal et l’axe cerveau-intestin-microbiome pourrait jouer un rôle plus important que prévu dans la maladie.

La constipation est un symptôme gastro-intestinal courant qui se manifeste à un stade très précoce de la maladie de Parkinson, souvent avant l’apparition de problèmes liés aux mouvements qui définissent cette affection.⁴² La constipation survient à la suite de lésions au système nerveux entérique du tractus intestinal; cependant, les scientifiques ont également découvert que le risque de développer la maladie de Parkinson peut être estimé en fonction de la gravité de la constipation et de la fréquence des selles.^43,44 En fait, chez les patients aux prises avec la maladie de Parkinson, des signes physiques de pathologie peuvent être décelés dans le tractus gastro-intestinal jusqu’à 20 ans avant le diagnostic de la maladie.⁴⁵ Des expériences chez la souris ont même démontré qu’une telle pathologie peut se propager du tractus intestinal au cerveau par le nerf vague.⁴⁶ Il existe également des preuves de l’implication active du microbiome dans la maladie de Parkinson. Dans le cadre d’expériences réalisées à l’aide d’un modèle murin de la maladie, l’élimination du microbiome intestinal atténuait les symptômes associés au mouvement, tandis que l’introduction de microbes intestinaux prélevés chez des patients humains atteints de la maladie de Parkinson les aggravait.⁴¹

Ensemble, ces résultats ajoutent foi à l’idée que la maladie de Parkinson peut prendre naissance dans l’intestin et se propager au cerveau par l’axe cerveau-intestin-microbiome. Cette hypothèse concorde avec la constatation que le sectionnement du nerf vague chez l’humain, et donc l’élimination d’un des principaux canaux de l’axe cerveau-intestin, réduit le risque de développement de la maladie de Parkinson.⁴⁷

Perspectives et traitements

Les voies de communication qui font partie de l’axe cerveau-intestin-microbiome fournissent un mécanisme qui offrirait un lien entre les maladies traditionnellement considérées comme entièrement neurologiques, ou entièrement gastro-intestinales. Parallèlement, le fait que de nombreuses affections diverses sont liées à une perturbation du microbiome suggère que le microbiome et cet axe de communication pourraient jouer un rôle important dans la promotion de la santé, et potentiellement dans le diagnostic et le traitement de maladies.

On peut tirer profit du microbiome dans les soins de la santé en prescrivant des suppléments (probiotiques) ou un régime alimentaire favorisant la croissance de bactéries gastro-intestinales saines (prébiotiques), comme moyens de prévention de maladies ou d’atténuation des symptômes dans des affections telles que le syndrome de l’intestin irritable.^8,9,21,27 Cette approche a suscité un intérêt qui a mené à l’instauration d’un marché mondial de suppléments alimentaires probiotiques, qui devrait passer d’une valeur de 4,11 milliards de dollars (2016) à 6,95 milliards de dollars en 2022 (USD).⁴⁸ Cependant, malgré cette croissance, il existe actuellement peu de données concernant le type, la posologie, la durée et le mode d’administration spécifiques de probiotiques requis pour le traitement d’affections individuelles, bien que le nombre de nouvelles recherches dans ce domaine ne cesse de croître.

La transplantation fécale pourrait également jouer un rôle dans le traitement à venir des maladies, non seulement pour les affections gastro-intestinales, mais aussi pour les troubles neurologiques et psychiatriques. Par exemple, dans le cadre d’un petit essai clinique, des chercheurs ont récemment démontré que le transfert d’un microbiote sain à des personnes atteintes de troubles du spectre autistique améliorait les symptômes gastro-intestinaux et comportementaux.⁴⁹ Dans le sens cerveau à intestin, la stimulation du nerf vague produit des effets anti-inflammatoires et protège l’intégrité de l’intestin, et pourrait ainsi contribuer à atténuer l’inflammation intestinale dans la maladie inflammatoire de l’intestin, en rétablissant un équilibre sain de bactéries dans le microbiome.⁸

« Un puissant organe caché a été dévoilé lors de la dernière décennie. Au cours de la prochaine décennie, cet organe nouvellement découvert sera largement pris en compte dans l’établissement de diagnostics et dans la manipulation ciblée des interventions thérapeutiques visant de nombreuses maladies. »²¹

Nous vivons une période emballante dans le domaine de la recherche. De nouvelles découvertes offrent davantage de possibilités d’interventions dans le traitement et la prévention de maladies. Le vaste répertoire d’interactions qui existent entre le cerveau, l’intestin et le microbiome ne sont qu’un seul exemple de la nature complexe et interconnectée de la biologie. En vue de s’adapter, la recherche médicale connaît un virage culturel passionnant et sans précédent axé sur la collaboration entre des spécialités qui auparavant étaient considérées comme distinctes. L’étude de l’axe cerveau-intestin-microbiome offre sans doute le meilleur exemple du changement en cours. Le phénomène ne se limite cependant pas à ce domaine d’étude — il y a de nouveaux développements passionnants dans tous les domaines, depuis le rôle de l’inflammation dans les affections psychiatriques jusqu’au lien entre les soins dentaires et les maladies cardiaques.^50,51

---

Daniel Levy, Ph. D., Auteur et chercheur en santé

Publié pour la première fois dans le bulletin Du coeur au ventre^MD numéro 210 – 2019

1. Petersen SE, Sporns O. Brain Networks and Cognitive Architectures. Neuron. 2015;88:207-219.
2. Daneman R, Prat A. The Blood–Brain Barrier. Cold Spring Harb. Perspect. Biol. 2015;7:a020412.
3. Näätänen R et al. Brain Potential Correlates of Voluntary and Involuntary Attention. Prog. Brain Res. 1980;54:343-348.
4. Bartfai T, Conti B. Molecules affecting hypothalamic control of core body temperature in response to calorie intake. Front. Genet. 2012;3:1-12.
5. Furness JB et al. in Microbial Endocrinology: The Microbiota-Gut-Brain Axis in Health and Disease (eds. Lyte M, Cryan JF). Springer New York. 2014;817:39-71.
6. Avetisyan M et al. Building a second brain in the bowel. J. Clin. Invest. 2015;125:899-907.
7. Valdes AM et al. Role of the gut microbiota in nutrition and health. BMJ. 2018;361: 36-44.
8. Bonaz B et al. The vagus nerve at the interface of the microbiota-gut-brain axis. Front. Neurosci. 2018;12:1-9.
9. Distrutti E et al. Gut microbiota role in irritable bowel syndrome: New therapeutic strategies. World J. Gastroenterol. 2016;22:2219-2241.
10. Taur Y, Pamer EG. The intestinal microbiota and susceptibility to infection in immunocompromised patients. Curr. Opin. Infect. Dis. 2013;26:332-337.
11. van Nood E et al. Duodenal infusion of donor feces for recurrent Clostridium difficile. N. Engl. J. Med. 2013;368:407-415.
12. The Editors of Encyclopaedia Britannica. Vagus nerve. Encyclopaedia Britannica. 2018.
13. Bravo JA et al. Ingestion of Lactobacillus strain regulates emotional behavior and central GABA receptor expression in a mouse via the vagus nerve. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2011;108:16050-16055.
14. Perez-Burgos A et al. Psychoactive bacteria Lactobacillus rhamnosus (JB-1) elicits rapid frequency facilitation in vagal afferents. Am. J. Physiol. Liver Physiol. 2012;304: G211-G220.
15. Ressler KJ, Mayberg HS. Targeting abnormal neural circuits in mood and anxiety disorders: From the laboratory to the clinic. Nat. Neurosci. 2007;10:1116-1124.
16. Zhou H et al. Vagus Nerve Stimulation Attenuates Intestinal Epithelial Tight Junctions Disruption in Endotoxemic Mice Through α7 Nicotinic Acetylcholine Receptors. Shock. 2013;40:144-151.
17. Sudo N et al. Postnatal microbial colonization programs the hypothalamic-pituitary-adrenal system for stress response in mice. J. Physiol. 2004;558:263-275.
18. Foster JA et al. Stress & the gut-brain axis: Regulation by the microbiome. Neurobiol. Stress. 2017;7:124-136.
19. Galley JD et al. Exposure to a social stressor disrupts the community structure of the colonic mucosa-associated microbiota. BMC Microbiol. 2014;14:1-13.
20. Rowland I et al. Gut microbiota functions: metabolism of nutrients and other food components. Eur. J. Nutr. 2018;57:1-24.
21. Martin CR et al. The Brain-Gut-Microbiome Axis. Cell. Mol. Gastroenterol. Hepatol. 2018;6:133-148.
22. Kimura I et al. Short-chain fatty acids and ketones directly regulate sympathetic nervous system via G protein-coupled receptor 41 (GPR41). Proc. Natl. Acad. Sci. 2011;108:8030-8035.
23. Clarke G et al. The microbiome-gut-brain axis during early life regulates the hippocampal serotonergic system in a sex-dependent manner. Mol. Psychiatry 2013;18:666-673.
24. Belkaid Y, Hand TW. Role of the microbiota in immunity and inflammation. Cell 2014;157:121-41.
25. Bonaz B et al. Anti-inflammatory properties of the vagus nerve: potential therapeutic implications of vagus nerve stimulation. J. Physiol. 2016;594:5781-5790.
26. Erny D et al. Host microbiota constantly control maturation and function of microglia in the CNS. Nat. Neurosci. 2015;18:965-977.
27. Enck P et al. Irritable bowel syndrome. Nat. Rev. Dis. Prim. 2016;2:16014.
28. Manichanh C et al. Reduced diversity of faecal microbiota in Crohn’s disease revealed by a metagenomic approach. Gut. 2006;55:205-211.
29. Ott SJ. Reduction in diversity of the colonic mucosa associated bacterial microflora in patients with active inflammatory bowel disease. Gut. 2004;53:685-693.
30. Sokol, H. et al. Fungal microbiota dysbiosis in IBD. Gut. 2017;66:1039-1048.
31. Gevers D et al. The Treatment-Naive Microbiome in New-Onset Crohn’s Disease. Cell Host Microbe 15, 382-392 (2014).
32. Carding S et al. Dysbiosis of the gut microbiota in disease. Microb. Ecol. Heal. Dis. 2015;26:40-43.
33. Mayer EA et al. Gut/brain axis and the microbiota. J. Clin. Invest. 2015;125:926-938.
34. Diaz Heijtz R et al. Normal gut microbiota modulates brain development and behavior. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2011;108:3047-3052.
35. Mayer EA et al. Gut Microbes and the Brain: Paradigm Shift in Neuroscience. J. Neurosci. 2014;34:15490-15496.
36. Janssens KA et al. Mood and Anxiety Disorders in Chronic Fatigue Syndrome, Fibromyalgia, and Irritable Bowel Syndrome. Psychosom. Med. 2015;77:449-457.
37. Peters B et al. Rigid-compulsive behaviors are associated with mixed bowel symptoms in autism spectrum disorder. J. Autism Dev. Disord. 2014;44:1425-1432.
38. Mangiol F et al. Gut microbiota in autism and mood disorders. World J. Gastroenterol. 2016;22:361-368.
39. Li Q et al. The Gut Microbiota and Autism Spectrum Disorders. Front. Cell. Neurosci. 2017;11:120.
40. Vogt NM et al. Gut microbiome alterations in Alzheimer’s disease. Sci. Rep. 2017;7: 1-11.
41. Sampson TR et al. Gut Microbiota Regulate Motor Deficits and Neuroinflammation in a Model of Parkinson’s Disease. Cell. 2016;167:1469-1480.
42. Noyce AJ et al. The prediagnostic phase of Parkinson’s disease. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 2016;87:871-878.
43. Gao X et al. A Prospective Study of Bowel Movement Frequency and Risk of Parkinson’s Disease. Am. J. Epidemiol. 2011;174:546-551.
44. Abbott RD et al. Frequency of bowel movements and the future risk of Parkinson’s disease. Neurology 2001;57:456-462.
45. Stokholm MG et al. Pathological α-synuclein in gastrointestinal tissues from prodromal Parkinson disease patients. Ann. Neurol. 2016;79:940-949.
46. Holmqvist S et al. Direct evidence of Parkinson pathology spread from the gastrointestinal tract to the brain in rats. Acta Neuropathol. 2014;128:805-820.
47. Svensson E et al. Vagotomy and subsequent risk of Parkinson’s disease. Ann. Neurol. 2015;78:522-529.
48. Statistic market Research Consulting. Probiotics Dietary Supplements Market Size, Share, Report, Analysis, Trends & Forecast to 2022. 2017.
49. Kang DW et al. Microbiota Transfer Therapy alters gut ecosystem and improves gastrointestinal and autism symptoms: an open-label study. Microbiome. 2017;5:10.
50. Leighton SP et al. Chemokines in depression in health and in inflammatory illness: A systematic review and meta-Analysis. Mol. Psychiatry 2018;23:48-58.
51. Kholy K et al. Oral infections and cardiovascular disease. Trends Endocrinol. Metab. 2015;26:315-321.